Tirzepatida — um agonista duplo dos recetores GIP e GLP-1

Os agonistas do recetor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) constituem uma opção terapêutica eficaz para doentes com diabetes tipo 2

• atuam estimulando a secreção de insulina em estados hiperglicémicos, suprimindo a secreção de glucagon em estados hiperglicémicos ou euglicémicos, retardando o esvaziamento gástrico, diminuindo o apetite e reduzindo o peso corporal

A tirzepatida

• é um agonista duplo do polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GLP-1)
• a sua estrutura baseia-se principalmente na sequência de aminoácidos do polipéptido insulinotrópico dependente da glicose e inclui uma fração de diácido graxo C20
  • A fração de diácido graxo C20 prolonga a duração da ação, permitindo assim a administração subcutânea uma vez por semana
• é um péptido sintético de 39 aminoácidos com atividade agonista nos recetores do polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP) e do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), com maior afinidade pelo recetor GIP
• O GIP, ao contrário do GLP-1, é glucagonotrópico de forma dependente da glicose

Tirzepatida na diabetes tipo 2

• comparação com a semaglutida
  • a eficácia e a segurança da tirzepatida uma vez por semana foram comparadas com a semaglutida, um agonista seletivo do recetor GLP-1 (1)
    • a variação média estimada em relação ao valor basal no nível de hemoglobina glicada foi de -2,01 pontos percentuais, -2,24 pontos percentuais e -2,30 pontos percentuais com 5 mg, 10 mg e 15 mg de tirzepatida, respetivamente, e de -1,86 pontos percentuais com a semaglutida
      
    • as reduções no peso corporal foram maiores com tirzepatida do que com semaglutida (diferença de tratamento estimada pela média dos mínimos quadrados, -1,9 kg, -3,6 kg e -5,5 kg, respetivamente; P < 0,001 para todas as comparações)
      
    • efeitos adversos
      • os eventos adversos mais comuns foram gastrointestinais e apresentaram, na sua maioria, gravidade leve a moderada nos grupos de tirzepatida e semaglutida (náuseas, 17 a 22% e 18%; diarreia, 13 a 16% e 12%; e vómitos, 6 a 10% e 8%, respetivamente)
      • entre os doentes que receberam tirzepatida, foi relatada hipoglicemia (nível de glicose no sangue <54 mg por decilitro) em 0,6% (grupo de 5 mg), 0,2% (grupo de 10 mg) e 1,7% (grupo de 15 mg); a hipoglicemia foi relatada em 0,4% dos que receberam semaglutida
        
    • Concluiu-se que, em doentes com diabetes tipo 2, a tirzepatida foi não inferior e superior à semaglutida no que diz respeito à variação média do nível de hemoglobina glicosilada desde o início até às 40 semanas
• uma revisão observou que a tirzepatida (2):
  • apresentou reduções robustas de HbA1c (-1,94%), FSG (-54,7 mg/dl) e peso corporal (-8,5 kg), sem um aumento do risco de hipoglicemia
  • na dose mais elevada (15 mg), a tirzepatida reduziu: HbA1c (-2,1%), FSG (-61,1 mg/dl) e peso corporal (-8,6 kg)
• com a introdução precoce da tirzepatida em comparação com os cuidados convencionais intensificados (ICC) em participantes com DM2 em fase inicial que apresentam controlo glicémico inadequado com dieta, exercício e metformina
  • verificou-se que, em comparação com os cuidados convencionais intensificados, o tratamento com tirzepatida resultou em reduções superiores na HbA1c (-1,99 vs -1,32 pontos percentuais; p<0,001), no peso (diferença de -8 kg; p < 0,001) e circunferência da cintura desde o início até aos 2 anos (3)
    

Tirzepatida para perda de peso

• no SURMOUNT-1
  • ensaio duplo-cego, aleatório e controlado
  • atribuiu a 2539 adultos com um índice de massa corporal (IMC; o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) igual ou superior a 30, ou igual ou superior a 27 e com pelo menos uma complicação relacionada com o peso, excluindo a diabetes, numa proporção de 1:1:1:1 para receberem tirzepatida subcutânea uma vez por semana (5 mg, 10 mg ou 15 mg) ou placebo uma vez por semana durante 72 semanas, incluindo um período de escalonamento da dose de 20 semanas
    • Na linha de base, o peso corporal médio era de 104,8 kg, o IMC médio era de 38,0 e 94,5% dos participantes tinham um IMC igual ou superior a 30
    • a variação percentual média no peso na semana 72 foi de -15,0% (intervalo de confiança [IC] de 95%, -15,9 a -14,2) com doses semanais de 5 mg de tirzepatida, -19,5% (IC a 95%, -20,4 a -18,5) com doses de 10 mg e -20,9% (IC a 95%, -21,8 a -19,9) com doses de 15 mg e -3,1% (IC a 95%, -4,3 a -1,9) com placebo (P < 0,001 para todas as comparações com placebo)
    • 50% (IC 95%, 46 a 54) e 57% (IC 95%, 53 a 61) dos participantes nos grupos de 10 mg e 15 mg apresentaram uma redução do peso corporal de 20% ou mais
    • os efeitos adversos mais comuns com tirzepatida foram gastrointestinais, e a maioria foi de gravidade ligeira a moderada, ocorrendo principalmente durante o aumento da dose
    • Os autores do estudo concluíram:
      • «...Neste ensaio de 72 semanas em participantes com obesidade, 5 mg, 10 mg ou 15 mg de tirzepatida uma vez por semana proporcionaram reduções substanciais e sustentadas no peso corporal...»
• no SURMOUNT-2
  • ensaio de 72 semanas em adultos com obesidade e diabetes tipo 2
    • a tirzepatida 10 mg e 15 mg, administrada uma vez por semana, proporcionou uma redução substancial do peso corporal (5)
      • a variação média no peso corporal na semana 72 com tirzepatida 10 mg e 15 mg foi de -12,8% e -14,7%, respetivamente, e de -3,2% com placebo
• no SURMOUNT-J
  • estudo que investigou a utilização de tirzepatida no tratamento de doentes japoneses com obesidade (IMC ≥25 kg/m² com acumulação excessiva de gordura), tal como definido pela Sociedade Japonesa para o Estudo da Obesidade (6)
  • ensai clínico aleatório controlado (n = 267 doentes com IMC >/= 25 kg/m²) demonstrou-se que, após 72 semanas, a perda de peso corporal ajustada ao placebo foi de 16,1% (IC 95%: 13,5 a 18,75) no grupo de 10 mg semanais e de 21,1% (18,5 a 23,6%) no grupo de 15 mg semanais

No Reino Unido, a tirzepatida está aprovada para uso em adultos com IMC de 30 kg/m² ou mais (obesidade), bem como naqueles com IMC entre 27 e 30 kg/m² (excesso de peso) que também apresentem problemas de saúde relacionados com o peso, tais como pré-diabetes, hipertensão arterial, colesterol elevado ou problemas cardíacos (7)

• recomenda-se que as doentes obesas ou com excesso de peso que utilizam contraceptivos orais considerem a utilização de um método contraceptivo de barreira ou a mudança para um método contraceptivo não oral durante 4 semanas após o início do tratamento com tirzepatida e durante 4 semanas após cada aumento da dose, uma vez que esta pode afetar a eficácia da pílula contraceptiva
• a dose inicial é de 2,5 mg uma vez por semana durante quatro semanas, aumentando para 5 mg uma vez por semana
• a dose pode então ser aumentada em intervalos de pelo menos 4 semanas até à dose máxima de 15 mg uma vez por semana

Alteração de peso em comparação com a continuação ou interrupção do tratamento com tirzepatida (8):

• Após 36 semanas de tratamento aberto com a dose máxima tolerada de tirzepatida (10 ou 15 mg), os adultos (n = 670) com obesidade ou excesso de peso (sem diabetes) apresentaram uma redução média de peso de 20,9%
• a partir da randomização (na semana 36), aqueles que passaram para o placebo apresentaram um recobro de peso de 14% e aqueles que continuaram com tirzepatida apresentaram uma redução de peso adicional de 5,5% durante o período duplo-cego de 52 semanas
• após alcançarem uma redução de peso clinicamente significativa durante um período de tratamento inicial de 36 semanas com tirzepatida, os adultos com obesidade ou excesso de peso que continuaram o tratamento com a dose máxima tolerada de tirzepatida por mais 52 semanas demonstraram uma manutenção de peso superior e uma redução de peso contínua em comparação com aqueles que mudaram para o placebo

Tirzepatida versus semaglutida no SURMOUNT-5 (9)

• num estudo de fase IIIb aberto (SURMOUNT-5; n=751), a tirzepatida foi associada a uma maior perda de peso do que a semaglutida na semana 72 (variação percentual média do peso pelos mínimos quadrados: −20,2% [IC 95% -21,4 a -19,1] vs −13,7% [-14,9 a -12,6]; P<0,001) em adultos sem diabetes.

O NICE declarou que (10):

• A tirzepatida é recomendada como opção para o tratamento do excesso de peso e da obesidade, em conjunto com uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física em adultos, apenas se estes apresentarem:
  • um índice de massa corporal (IMC) inicial de pelo menos 35 kg/m² e
  • pelo menos uma comorbidade relacionada com o peso

• utilizar um limiar de IMC mais baixo (normalmente reduzido em 2,5 kg/m²) para pessoas de origem étnica do Sul da Ásia, China, outras regiões da Ásia, Médio Oriente, África Subsaariana ou afro-caribenha
• se tiverem perdido menos de 5% do peso inicial após 6 meses com a dose mais elevada tolerada, decidir se se deve continuar o tratamento, tendo em conta os benefícios e riscos do tratamento para a pessoa

Risco de pancreatite:

• a informação do produto para todos os agonistas do recetor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) e dos agonistas duplos do recetor do GLP-1/polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP) (dulaglutida, exenatida, liraglutida, semaglutida e tirzepatida) foi atualizada para destacar o risco potencial de pancreatite aguda grave com estes produtos, incluindo relatos raros de pancreatite necrosante e fatal (11)
  • a pancreatite aguda é um efeito secundário reconhecido dos agonistas do recetor do GLP-1 e dos agonistas duplos do recetor do GLP-1/GIP
    • embora a frequência global continue a ser pouco comum, a experiência pós-comercialização demonstrou que alguns relatos raros de pancreatite aguda foram particularmente graves, incluindo pancreatite necrosante e fatal

Referência:

1. Frias JP et al; Investigadores do SURPASS-2. Tirzepatida versus semaglutida uma vez por semana em doentes com diabetes tipo 2. N Engl J Med. 25 de junho de 2021.
2. Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Eficácia e segurança da tirzepatida em doentes com diabetes mellitus tipo 2: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios aleatórios de fase II/III. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(10):991. Publicado em 28 de setembro de 2021. doi:10.3390/ph14100991.
3. Del Prato S et al. Tirzepatida versus cuidados convencionais intensificados após 2 anos de tratamento na diabetes tipo 2 em fase inicial (https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/ANNALS-25-05602): Um ensaio clínico aleatório. Ann Intern Med. [Epub 26 de maio de 2026].
4. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; Investigadores do SURMOUNT-1. Tirzepatida uma vez por semana para o tratamento da obesidade. N Engl J Med. 4 de junho de 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Publicação eletrónica antes da impressão. PMID: 35658024
5. Garvey WT et al. Tirzepatida uma vez por semana para o tratamento da obesidade em pessoas com diabetes tipo 2 (SURMOUNT-2): um ensaio de fase 3, duplo-cego, aleatório, multicêntrico e controlado por placebo. Lancet, 26 de junho de 2023.
6. Kadowaki T et al. Eficácia e segurança da tirzepatida uma vez por semana em doentes japoneses com obesidade (SURMOUNT-J): um ensaio de fase 3 multicêntrico, aleatório, duplo-cego e controlado por placebo. Lancet Diabetes & Endocrinology 2025;13 (5): 384 - 396.
7. MHRA (8 de novembro de 2023). A MHRA autoriza o medicamento para a diabetes Mounjaro (tirzepatida) para o controlo de peso e perda de peso.
8. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Tratamento contínuo com tirzepatida para manutenção da redução de peso em adultos com obesidade: o ensaio clínico aleatório SURMOUNT-4. JAMA. Publicado online a 11 de dezembro de 2023. doi:10.1001/jama.2023.2494
9. Aronne LJ et al. Tirzepatida em comparação com semaglutida para o tratamento da obesidade. NEJM 11 de maio de 2025
10. NICE (dezembro de 2024). Tirzepatida para o tratamento do excesso de peso e da obesidade.
11. MHRA. Agonistas do recetor GLP-1 e agonistas duplos do recetor GLP-1/GIP: avisos reforçados sobre pancreatite aguda, incluindo casos necrosantes e fatais. Drug Safety Update 2026; 19 (6): 3.