Estudo Proactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)

Estudo PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)

• tinha por objetivo determinar se a pioglitazona reduzia a morbilidade e a mortalidade cardiovascular (CV) em doentes de alto risco com diabetes tipo 2
• ensaio clínico aleatório controlado em 5238 pacientes com diabetes tipo 2 e doença CV existente, excluindo pacientes com insuficiência cardíaca (1)
  • os doentes foram aleatorizados para receber pioglitazona (titulada de 15 mg a 45 mg) ou placebo, para além dos medicamentos existentes para baixar a glicose e outros medicamentos
  • o seguimento médio foi de 34,5 meses
  • o parâmetro de avaliação primário foi uma combinação de mortalidade por todas as causas, enfarte do miocárdio (MI) não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronária aguda, intervenção endovascular ou cirúrgica nas artérias coronárias ou da perna, e amputação acima do tornozelo
• resultados do estudo:
  • nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os grupos no endpoint primário composto: 19,7% dos doentes no grupo da pioglitazona e 21,7% dos doentes no grupo do placebo tiveram pelo menos um evento primário (HR 0,90, 95% CI 0,80-1,02, P=0,095)
  • uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos no principal objetivo secundário, uma combinação de mortalidade por todas as causas, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral. No grupo da pioglitazona, 11,6% dos doentes tiveram um destes eventos, em comparação com 13,6% no grupo do placebo (HR 0,84, 95% CI 0,72-0,98, P=0,027, NNT=49). Isto significa que 49 doentes teriam de ser tratados com pioglitazona, juntamente com medicamentos para baixar a glicose e outros medicamentos, durante 34,5 meses, para evitar que uma pessoa sofresse morte, enfarte do miocárdio não fatal ou AVC
  • não houve diferença significativa entre a pioglitazona e o placebo na incidência global de acontecimentos adversos graves (46% vs. 48%, respetivamente, P=0,110)
    • no entanto, o número de doentes com insuficiência cardíaca aumentou significativamente com a pioglitazona em comparação com o placebo (10,8% vs. 7,5%, p<0,0001, NNH=31), ou seja, por cada 31 doentes tratados com pioglitazona durante 34,5 meses, um sofreu insuficiência cardíaca (as taxas de mortalidade por insuficiência cardíaca não diferiram significativamente entre os grupos)
• interpretação dos resultados:
  • o estudo só foi concebido para a análise do desfecho primário e as conclusões baseadas num desfecho secundário só devem normalmente ser utilizadas para gerar, e não para provar, uma hipótese - continua a ser incerto se a pioglitazona reduz o risco de morte, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral em doentes com diabetes de tipo 2 que já têm um risco elevado destes eventos (2)
  • ao examinar os doentes incluídos no estudo, deve notar-se que existiam factores de risco que poderiam ter sido abordados em termos de redução do risco CV, por exemplo, o índice médio de massa corporal era >30kg/m2, mais de 13% eram fumadores, 71% tinham pressão arterial >140/85 mmHg, apenas 43% estavam a tomar uma estatina

Aplicabilidade à prática clínica no Reino Unido:

• note-se que em mais de 30% dos doentes tratados com pioglitazona, estavam também a ser tratados com insulina (+/- metformina, +/- sulfonilureia) que, na altura da publicação, não era uma combinação licenciada no Reino Unido

Notas:

• "...a interpretação do efeito da terapia com pioglitazona é ainda mais complicada pela diferença de 0,6% na HbA1c entre os 2 grupos. Embora o controlo glicémico geralmente não tenha demonstrado reduzir os eventos macrovasculares, é evidente que o grupo placebo não teve uma terapia glicémica adequada para igualar a do grupo de tratamento ativo... ver este estudo principalmente como uma confirmação das preocupações sobre a retenção de líquidos e o aumento de peso com glitazonas, e não sobre a evidência clara de redução de eventos cardiovasculares ....(4)"
• foi efectuada uma revisão sobre a utilização da pioglitazona no tratamento da diabetes (5)
  • foram identificados vinte e dois ensaios que aleatorizaram aproximadamente 6200 pessoas para tratamento com pioglitazona
    • a duração mais longa do tratamento foi de 34,5 meses
    • os estudos publicados de, pelo menos, 24 semanas de tratamento com pioglitazona em pessoas com diabetes mellitus de tipo 2 não forneceram provas convincentes de que os resultados orientados para o doente, como a mortalidade, a morbilidade, os efeitos adversos, os custos e a qualidade de vida relacionada com a saúde, são positivamente influenciados por este composto
    • A HbA1c como parâmetro de substituição não demonstrou diferenças clinicamente relevantes em relação a outros medicamentos antidiabéticos orais. A ocorrência de edema foi significativamente aumentada
    • os resultados do único ensaio com parâmetros clínicos relevantes (estudo PROactive) devem ser considerados como geradores de hipóteses e necessitam de confirmação
    • os autores concluíram que, até que novas evidências estejam disponíveis, a relação benefício-risco da pioglitazona permanece incerta

Referência:

1. Dormandy JA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89.
2. MeReC Extra (janeiro de 2006); 20:1
3. Isley WL. Commentary. Medicina Baseada em Evidências 2006;11:47.
4. Richter B et al. Pioglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD006060