Tiazolidinedionas

As tiazolidinedionas são uma classe de medicamentos que revertem a resistência à insulina observada na diabetes tipo 2 (1,2,3,4). Havia dois medicamentos licenciados nesta classe, a rosiglitazona e a pioglitazona. No entanto, a utilização da rosiglitazona já não é aconselhada porque os seus benefícios já não compensam os riscos (5).

O efeito das tiazolidinedionas é mediado pela ativação de um regulador de transcrição denominado recetor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-gama). Esta ação modula a adipogénese e o metabolismo dos hidratos de carbono nos adipócitos e no músculo esquelético.

Efeitos indesejáveis das glitazonas:

• os ensaios clínicos com pioglitazona e rosiglitazona não revelaram hepatotoxicidade grave - no entanto, aconselha-se a monitorização dos testes de função hepática (ver item do menu)
• os principais efeitos indesejáveis incluem aumento de peso (cerca de 5%, ou 3,5 kg em 6 meses)
• retenção de líquidos e edema das pernas (em cerca de 5%)
• tonturas, dores de cabeça, fadiga e hipoglicemia (apenas quando utilizado em combinação com uma sulfonilureia) também foram relatados com ambos os medicamentos em terapia combinada
• outros efeitos notificados com a pioglitazona incluem distúrbios visuais, artralgia, impotência, flatulência, proteinúria, hematúria e, com a rosiglitazona, distúrbios gastrointestinais, erupção cutânea, parestesia, dispneia, erupção cutânea, alopécia e trombocitopenia
• uma vez que a rosiglitazona e a pioglitazona podem causar retenção de líquidos, o que pode exacerbar ou precipitar a insuficiência cardíaca, estes medicamentos devem ser evitados em doentes com qualquer insuficiência cardíaca atual ou histórica - note-se que todos os doentes que tomam qualquer uma das glitazonas devem ser monitorizados quanto a caraterísticas de insuficiência cardíaca
• edema macular - foram notificados casos de aparecimento e agravamento de edema macular em doentes tratados com rosiglitazona. Foi relatado que "nalguns casos, o edema macular desapareceu ou melhorou após a interrupção da terapêutica e, num caso, o odema macular desapareceu após a redução da dose" (2)
• risco de fratura - uma meta-análise concluiu que a rosiglitazona e a pioglitazona duplicam aproximadamente o risco de fracturas (local não especificado) nas mulheres, mas não nos homens (3)
• risco cardiovascular - há evidências de uma meta-análise sobre o uso de rosiglitazona e o aumento do risco de enfarte do miocárdio (4) - para mais detalhes, ver o item relacionado

Alguns conselhos actualizados sobre a pioglitazona (5):

• A pioglitazona está contra-indicada em doentes com insuficiência cardíaca ou com antecedentes de insuficiência cardíaca. Os doentes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso ou edema; particularmente aqueles com reserva cardíaca reduzida e quando a pioglitazona é utilizada em combinação com insulina
  
  
• A pioglitazona deve ser descontinuada se ocorrer uma deterioração do estado cardíaco
  
  
• A pioglitazona está contra-indicada em doentes com cancro da bexiga ou antecedentes de cancro da bexiga, ou em doentes com hematúria macroscópica não investigada. Factores de risco para cancro da bexiga (idade, história de tabagismo, exposição a alguns agentes ocupacionais ou de quimioterapia ou tratamento prévio com radiação na região pélvica) devem ser avaliados antes de iniciar a pioglitazona, e qualquer hematúria macroscópica deve ser investigada
  
  
• Tendo em conta os riscos relacionados com a idade (especialmente cancro da bexiga, fracturas e insuficiência cardíaca), o equilíbrio entre benefícios e riscos deve ser cuidadosamente considerado antes e durante o tratamento nos idosos. Após o início da pioglitazona, os doentes devem ser revistos após três a seis meses para avaliar a adequação da resposta ao tratamento (por exemplo, redução da HbA1c)
  
  
• Nos doentes que não apresentem uma resposta adequada, a pioglitazona deve ser descontinuada. Tendo em conta os riscos potenciais de uma terapêutica prolongada, os prescritores devem confirmar, nas revisões de rotina subsequentes, que o benefício da pioglitazona se mantém.

A rosiglitazona foi retirada no Reino Unido (6):

• o Comité Europeu dos Medicamentos para Uso Humano recomendou a suspensão das autorizações de introdução no mercado do medicamento em toda a União Europeia
• a Comissão dos Medicamentos de Uso Humano (CHM) do Reino Unido analisou os dados disponíveis e concluiu que a rosiglitazona apresenta um risco cardiovascular acrescido. Não foi possível identificar medidas adicionais susceptíveis de reduzir o risco cardiovascular ou identificar uma população de doentes em que os benefícios continuem a ser superiores aos riscos
• Por conseguinte, o CHM concluiu que os benefícios da rosiglitazona já não são superiores aos seus riscos

No entanto, note-se que a Food and Drug Administration dos EUA anunciou (7):

• A U.S. Food and Drug Administration (FDA) determinou que os dados recentes relativos aos medicamentos que contêm rosiglitazona, como o Avandia, o Avandamet, o Avandaryl e os genéricos não mostram um aumento do risco de ataque cardíaco em comparação com os medicamentos padrão para a diabetes tipo 2, como a metformina e a sulfonilureia. Como resultado, estamos a exigir a remoção das restrições de prescrição e dispensa de medicamentos com rosiglitazona que foram postas em prática em 2010. Esta decisão baseia-se na nossa análise dos dados de um grande ensaio clínico de longa duração e é apoiada por uma reavaliação exaustiva dos dados efectuada pelo Duke Clinical Research Institute

Glitazonas e prevenção de AVC/AITs recorrentes (8):

• uma revisão sistemática concluiu que "... os agonistas dos receptores gama activados por proliferadores de peroxissoma provavelmente reduzem o AVC recorrente e o total de eventos de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou AVC não fatal, e podem melhorar a sensibilidade à insulina e a estabilização das placas carotídeas. Os seus efeitos sobre os eventos adversos são incertos. As nossas conclusões devem ser interpretadas com cautela, tendo em conta o pequeno número e a qualidade dos estudos incluídos. São necessários mais ensaios clínicos aleatórios bem concebidos, em dupla ocultação e com grandes amostras para avaliar a eficácia e a segurança dos PPAR-gama-agonistas na prevenção secundária do AVC e eventos vasculares relacionados em pessoas com AVC ou AIT. .."

Referência:

1. Drug and Therapeutics Bulletin (2001), 39 (9), 65-8.
2. GSK (20/12/05). Relatos de edema macular em doentes a tomar rosiglitazona.
3. 1. Loke YK, et al. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009;180(1).
4. Nissen SE, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med. 2007
5. Boletim MeReC (2012);22;5
6. MRHA (setembro de 2010). Rosiglitazona.
7. Comunicação da FDA sobre a segurança dos medicamentos - Rosiglitazona (25 de novembro de 2013)
8. Liu J, Wang LN.Peroxisome proliferator-activated recetor gamma agonists for preventing recurrent stroke and other vascular events in people with stroke or transient ischaemic attack. Cochrane Database Syst Reviews 08 de outubro de 2019.