Pioglitazona após acidente vascular cerebral isquémico ou ataque isquémico transitório em doentes com resistência à insulina - ensaio IRIS

Pioglitazona após Acidente Vascular Cerebral Isquémico ou Ataque Isquémico Transitório - Ensaio de Intervenção na Resistência à Insulina após Acidente Vascular Cerebral (IRIS)

• Os doentes com AVC isquémico ou ataque isquémico transitório (AIT) correm um risco acrescido de futuros eventos cardiovasculares, apesar das terapias preventivas actuais. A identificação da resistência à insulina como um fator de risco para o AVC e o enfarte do miocárdio levantou a possibilidade de a pioglitazona, que melhora a sensibilidade à insulina, poder beneficiar os doentes com doença cerebrovascular
  
  
• ensaio multicêntrico, em dupla ocultação
  • foram distribuídos aleatoriamente 3876 doentes que tinham tido um AVC isquémico recente ou um AIT para receberem pioglitazona (dose alvo, 45 mg por dia) ou placebo
  • os doentes elegíveis não tinham diabetes mas foram considerados como tendo resistência à insulina com base numa pontuação superior a 3,0 no índice de avaliação do modelo de homeostasia da resistência à insulina (HOMA-IR)
  • o resultado primário foi acidente vascular cerebral fatal ou não fatal ou enfarte do miocárdio
  • pioglitazona (titulada a partir de 15mg/dia até à dose alvo de 45mg uma vez por dia ao longo de 12 semanas) vs. placebo
    • a dose diária mediana variou de 29-40mg/dia. A titulação da dose de pioglitazona foi ajustada se surgissem sintomas de agravamento do edema, falta de ar, mialgia ou aumento excessivo de peso. A pioglitazona era interrompida se: a) HF, b) ca de bexiga, c) .2 fracturas de baixa energia. Os doentes foram contactados de 4 em 4 meses durante um período máximo de 5 anos
      
      
• aos 4,8 anos, um resultado primário tinha ocorrido em 175 de 1939 pacientes (9,0%) no grupo da pioglitazona e em 228 de 1937 (11,8%) no grupo do placebo (rácio de risco no grupo da pioglitazona, 0,76; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,62)
  intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,62 a 0,93; P = 0,007)
  • a diabetes desenvolveu-se em 73 doentes (3,8%) e 149 doentes (7,7%), respetivamente (razão de risco, 0,48; IC 95%, 0,33 a 0,69; P<0,001)
  • não houve diferença significativa entre os grupos na mortalidade por todas as causas (razão de risco, 0,93; IC de 95%, 0,73 a 1,17; P = 0,52)
  • a pioglitazona foi associada a uma maior frequência de aumento de peso superior a 4,5 kg do que o placebo (52,2% vs. 33,7%, P<0,001), edema (35,6% vs. 24,9%, P<0,001) e fratura óssea com necessidade de cirurgia ou hospitalização (5,1% vs. 3,2%, P = 0,003)
    
    
• neste ensaio que envolveu doentes sem diabetes que apresentavam resistência à insulina e uma história recente de AVC isquémico ou AIT, o risco de AVC ou enfarte do miocárdio foi menor nos doentes que receberam pioglitazona do que nos que receberam placebo. A pioglitazona foi também associada a um menor risco de diabetes, mas a um maior risco de aumento de peso, edema e fratura

Pontos-chave:

• por cada 100 doentes com história recente de AVC, ataque isquémico transitório (AIT) e resistência à insulina, mas NÃO diabetes, a administração de pioglitazona 45 mg por dia durante cerca de 5 anos resultará em aproximadamente
  • Menos 3 casos de AVC ou enfarte do miocárdio,
  • menos 4 casos de diabetes,
  • 2 casos extra de fratura óssea grave,
  • 7 casos extra de aumento de peso > 13,6 kg,
  • e 11 casos extra de edema (Nota - foram excluídos os doentes com vários graus de insuficiência cardíaca, edema de pico, etc.).

Comentário:

• os resultados do ensaio IRIS contrastam com os resultados de dois ensaios que envolveram doentes com diabetes tipo 2
  • Ensaio Clínico Prospetivo da Pioglitazona em Eventos Macrovasculares (PROactive)
    • a taxa do resultado primário de morte, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, síndrome coronária aguda, cirurgia vascular ou amputação não foi significativamente mais baixa nos doentes do grupo da pioglitazona do que nos do grupo do placebo
  • Ensaio de Investigação de Revascularização por Angioplastia de Derivação 2 Diabetes (BARI-2D)
    • a taxa do resultado primário de morte, acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio não foi significativamente mais baixa entre os pacientes que receberam rosiglitazona e metformina (estratégia de poupança de insulina) do que entre os que receberam insulina e terapia com sulfonilureia (estratégia de fornecimento de insulina)
• No entanto, os resultados do IRIS são consistentes com as conclusões relativas a um resultado secundário no ensaio PROactive (ou seja, que as taxas de morte, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral foram significativamente mais baixas com a pioglitazona do que com o placebo) e com as conclusões de ensaios que mostram um efeito favorável da pioglitazona na progressão da aterosclerose subclínica entre os doentes com e sem diabetes

Referências:

• Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Feb 17.
• Dormandy JA, et al. Prevenção secundária de eventos macrovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 no estudo PROactive. (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events): um RCT. Lancet. 2005; 366: 1279-1289.