Finerenona na redução da insuficiência renal e da progressão da doença na doença renal diabética (ensaio FIDELIO-DKD)

Ensaio Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) (1)

A aldosterona liga-se ao recetor mineralocorticóide (MR), levando à absorção de sódio e à excreção de potássio, controlando assim o estado dos fluidos e dos electrólitos, bem como a pressão arterial (2,3)

• a dihidropiridina finerenona é um antagonista não esteroide e seletivo do MR que
  • demonstrou, em modelos pré-clínicos, efeitos anti-inflamatórios e antifibróticos mais potentes do que os ARM esteróides (4)
  • em doentes com DMT2 e DRC tratados com finerenona
    • redução do rácio albumina/creatinina em comparação com os tratados com um bloqueador do SRA e efeitos menores nos níveis séricos de potássio em comparação com os tratados com espironolactona (5)

O ensaio de fase 3 Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) foi um ensaio multicêntrico, aleatório (1:1), em dupla ocultação, controlado por placebo. Foram incluídos no estudo doentes (n=5674, >=18 anos) com diagnóstico de diabetes tipo 2 e DRC que estavam a receber um inibidor da ECA ou um BRA na dose máxima tolerável e que foram aleatorizados para receber finerenona ou placebo

• avaliou a eficácia e a segurança a longo prazo da finerenona nos resultados renais e CV em doentes com DRC avançada e DMT2 (1)
• o resultado primário foi um composto de insuficiência renal definido como doença renal em fase terminal (diálise >=90 dias ou transplante renal) ou uma eGFR <15mL/min/1,73m², diminuição sustentada de >=40% da eGFR em >=4 semanas, ou morte renal
• o desfecho CV secundário foi um composto de morte CV, IM não fatal, AVC não fatal ou hospitalização por IC. Outros resultados secundários foram morte por todas as causas, alteração na UACR desde o início até 4 meses e um composto de insuficiência renal, diminuição sustentada de >=57% da eGFR desde o início durante um mínimo de 4 semanas ou morte renal. O seguimento mediano foi de 2,6 anos
• resultados do estudo:
  • A incidência do resultado primário foi significativamente menor nos pacientes que receberam finerenona (17,8%) em comparação com os pacientes do grupo placebo (21,1%). Isto resultou num HR de 0,82 (IC 95%: 0,73-0,93, P=0,001).
  • O número de pacientes necessários para tratar (NNT) com finerenona para prevenir um evento de resultado primário foi de 29 (IC 95%: 16-166).
  • Os doentes tratados com finerenona apresentaram um risco 13% menor de morte CV, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização devido a IC, em comparação com 14,5% dos doentes que receberam placebo (HR 0,86, IC 95%: 0,75-0,99, P=0,03).
  • O NNT com finerenona foi de 42 (IC 95%: 22-397) para o resultado composto CV secundário. A morte por todas as causas não foi diferente entre os grupos finerenona e placebo.
  • Os eventos adversos graves foram bem equilibrados entre os dois grupos (31,9% no grupo da finerenona vs. 34,3% no grupo do placebo)
• os autores do estudo concluíram que os doentes com DMT2 e DRC que receberam finerenona tiveram um risco significativamente menor de um evento renal primário em comparação com os doentes tratados com placebo
  • também um composto de eventos CV foi reduzido pela finerenona nestes pacientes quando comparado com o placebo

Finerenona e novo início de fibrilhação auricular ou flutter em doentes com doença renal crónica e diabetes tipo 2

• na subanálise do estudo FIDELIO-DKD, o tratamento com finerenona em pacientes com DM2 e DRC tratados de forma optimizada resultou numa redução da fibrilhação auricular ou flutter de início recente em comparação com o placebo (7)
  • o risco de eventos renais ou cardiovasculares foi reduzido independentemente do historial de fibrilhação auricular ou flutter na linha de base

Soma dos resultados de FIDELIO-DKD e FIGARO-CKD

Uma análise (2 ensaios clínicos aleatórios; n=12 512) concluiu que a redução precoce da albuminúria foi responsável por uma grande proporção do efeito do tratamento (ET) em relação à progressão da DRC e por uma proporção modesta do ET em relação aos resultados CV (cardiovasculares) (a redução do rácio albumina:creatinina na urina mediou 84% e 37% do ET nestes resultados, respetivamente) (8).

Referências:

1. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al.Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Eng J Med, 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2025845.
2. Barrera-Chimal J, Girerd S, Jaisser F.Kidney, et al. Antagonistas dos receptores mineralocorticóides e doenças renais: base fisiopatológica. 2019;96:302-319.
3. Currie G, Taylor AHM, Fujita T, et al. Efeito dos antagonistas dos receptores mineralocorticóides na proteinúria e progressão da doença renal crónica: uma revisão sistemática e meta-análise. BMC Nephrol 2016; 17: 127.
4. Grune J, Beyhoff N, Smeir E, et al. Modulação seletiva do cofator do recetor mineralocorticóide como base molecular para a atividade antifibrótica da finerenona. Hipertensão 2018; 71: 599-608.
5. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC, et al. Efeito da finerenona na albuminúria em pacientes com nefropatia diabética: um ensaio clínico randomizado. JAMA 2015; 314:884-94.
6. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Segurança e tolerabilidade do novo antagonista dos receptores mineralocorticóides não esteróides BAY 94-8862 em doentes com insuficiência cardíaca crónica e doença renal crónica ligeira ou moderada: um ensaio aleatório, em dupla ocultação. Eur Heart J 2013; 34:2453-63.
7. Filippatos G, Bakris GL, Pitt B, Agarwal R, Rossing P, Ruilope LM, Butler J, Lam CSP, Kolkhof P, Roberts L, Tasto C, Joseph A, Anker SD; Investigadores FIDELIO-DKD. Finerenone Reduces Onset of Atrial Fibrillation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes. J Am Coll Cardiol. 2021 May 4:S0735-1097(21)04966-4.
8. Pitt B, Filippatos G, Anker SD, Bakris GL; Investigadores FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD. Impacto da Redução da Albuminúria Induzida pela Finerenona nos Resultados da Doença Renal Crónica na Diabetes Tipo 2: Uma Análise de Mediação. Ann Intern Med. 2023 Dec 5. doi: 10.7326/M23-1023.