Doença de Alzheimer e TRH

O relatório de 2022 do Global Burden of Disease (GBD) mostra que a prevalência de demência padronizada para a idade é mais elevada nas mulheres (rácio mulher-homem= 1,69 (1,64-1,73)) (1)

Um estudo de caso-controlo demonstrou (2):

• a utilização de terapia hormonal sistémica foi associada a um aumento de 9-17% do risco de doença de Alzheimer (DA)
  • o risco de doença não diferiu significativamente entre as utilizadoras de estradiol apenas (odds ratio 1,09, intervalo de confiança de 95% 1,05 a 1,14) e as utilizadoras de estrogénio-progestagénio (1,17, 1,13 a 1,21)
  • os aumentos de risco em utilizadoras de terapêutica com estrogénio-progestagénio não estavam relacionados com diferentes progestagénios (acetato de noretisterona, acetato de medroxiprogesterona ou outros progestagénios); mas em mulheres com menos de 60 anos no início da terapêutica hormonal, estes aumentos de risco estavam associados à exposição à terapêutica hormonal durante 10 anos
  • a utilização exclusiva de estradiol vaginal não afectou o risco da doença (0,99, 0,96 a 1,01).

Declaração do NICE relativamente à TRH e à demência (3):

• Explicar às mulheres na menopausa que a probabilidade de a TRH afetar o seu risco de demência é desconhecida

O GENÓTIPO APOE é o determinante genético comum mais importante do declínio cognitivo e do risco de DA

• nos caucasianos, é evidente um risco 3-4 vezes maior e 12-15 vezes maior de DA em APOE3/E4 e APOE4/E4 em relação ao tipo selvagem APOE3/E3 genótipo com idade de início vários anos mais cedo
• uma maior penetrância de um genótipo APOE4 ocorre no sexo feminino
• Saleh et al
  • efectuaram um modelo de regressão linear múltipla para examinar o impacto da idade de início da TSH de acordo com o APOE4 sobre estes resultados cognitivos e de RMN (comparando portadores de APOE4 com não portadores)
  • mostraram que a introdução da TRH está associada a uma melhor memória tardia e a volumes maiores de entorrinal e amígdala em APOE4 apenas nos portadores (3)
    • pode representar uma estratégia eficaz e direcionada para mitigar o maior risco de DA ao longo da vida neste grande subgrupo populacional de risco

Um estudo de registo dinamarquês (5589 casos incidentes de demência e 55.890 controlos com a mesma idade) constatou que a utilização de terapia com estrogénio-progestagénio está associada a taxas mais elevadas de todas as causas de demência (HR 1,24, 95% CI 1,17-1,33) e doença de Alzheimer (1,22, 1,07-1,39) em comparação com a não utilização (4):

• O aumento da duração da utilização produziu rácios de risco mais elevados, variando entre 1,21 (1,09 a 1,35) para <= 1 ano de utilização e 1,74 (1,45 a 2,10) para > 12 anos de utilização. O aumento da taxa de demência foi semelhante entre os regimes contínuos e cíclicos
• os investigadores alertam para o facto de estes resultados necessitarem de confirmação em estudos posteriores, uma vez que é necessário determinar se representam um efeito real da TRH no risco de demência ou se reflectem uma predisposição subjacente nas mulheres que necessitam destes tratamentos
• um Editorial afirma (5):
  • "...Estudos observacionais anteriores relataram resultados contraditórios sobre os riscos e benefícios da terapia hormonal no que respeita à função cognitiva e à demência. Embora o estudo de Pourhadi e colegas tenha sido realizado cuidadosamente utilizando registos nacionais, as associações observadas podem ser artefactuais e não devem ser utilizadas para inferir uma relação causal entre a terapia hormonal e o risco de demência. Estes resultados não podem informar a tomada de decisões partilhadas sobre a utilização da terapêutica hormonal para os sintomas da menopausa. Os ensaios clínicos aleatórios fornecem as provas mais sólidas sobre o efeito da terapia hormonal no risco de demência..."

Dados do UK Biobank - efeitos emocionais e cognitivos da menopausa e da terapia hormonal de substituição (6):

• o estudo (n~125.000, UK Biobank) concluiu que, em várias medidas de cognição e saúde mental, as mulheres ficam consistentemente pior após a menopausa, o que não é atenuado pela TRH
  • a conclusão foi apoiada por reduções no volume de massa cinzenta em áreas do cérebro associadas à emoção e à memória (volumes de massa cinzenta no lobo temporal medial (MTL) e no córtex cingulado anterior (ACC))
  • a menopausa foi associada a níveis mais elevados de ansiedade, depressão e dificuldades de sono
    • as mulheres que usam TRH relataram maiores desafios de saúde mental do que as mulheres na pós-menopausa que não usam TRH
    • as análises post-hoc revelaram que as mulheres a quem foi prescrita a TRH tinham níveis mais elevados de sintomas de saúde mental pré-existentes
  • em termos de estrutura cerebral, os volumes do MTL e do ACC eram menores nas mulheres pós-menopáusicas do que nas mulheres pré-menopáusicas, com os volumes mais baixos observados no grupo da TRH
• concluíram os autores do estudo:
  • os resultados sugerem que a menopausa está associada a resultados adversos em termos de saúde mental e a reduções no volume de massa cinzenta em regiões-chave do cérebro
  • a utilização de TRH não parece atenuar estes efeitos e pode estar associada a problemas de saúde mental mais acentuados, potencialmente devido a diferenças de base subjacentes

Referência:

1. Saleh, R.N.M., Hornberger, M., Ritchie, C.W. et al. A terapia de substituição hormonal está associada a uma melhor cognição e a maiores volumes cerebrais em mulheres APOE4 em risco: resultados da coorte European Prevention of Alzheimer's Disease (EPAD). Alz Res Therapy 15, 10 (2023). https://doi.org/10.1186/s13195-022-01121-5
2. Savolainen-Peltonen H et al. Utilização de terapia hormonal pós-menopausa e risco de doença de Alzheimer na Finlândia: estudo de controlo de casos a nível nacional. BMJ. 2019 Mar 6;364:l665
3. NICE. Menopausa: identificação e gestão. Diretriz NICE NG23. Publicado em novembro de 2015, última atualização em novembro de 2024
4. Pourhadi N et al. Terapia hormonal na menopausa e demência: estudo de caso-controlo aninhado a nível nacional BMJ 2023; 381 :e072770 doi:10.1136/bmj-2022-072770
5. Kantarci K, Manson J E. Menopausal hormone therapy and dementia BMJ 2023; 381 :p1404 doi:10.1136/bmj.p1404.
6. Zuhlsdorff K et al. Emotional and cognitive effects of menopause and hormone replacement therapy (Efeitos emocionais e cognitivos da menopausa e da terapia de substituição hormonal). Psychol Med. 2026 Jan 27;56:e24.