Tratamento

Estratificação do risco em PV

Os principais objectivos da estratificação do risco na PV são

a) selecionar os doentes com maior risco de trombose para considerar a terapia citorredutora e

b) fornecer a informação mais exacta possível aos doentes sobre os riscos e as implicações de um diagnóstico de PV

Recomendações: estratificação do risco

- A idade e os antecedentes trombóticos devem ser utilizados para definir os grupos de risco de trombose na policitemia vera (PV)

- "Alto risco": idade >=65 anos e/ou trombose arterial ou venosa prévia associada à PV
- "Baixo risco": idade <65 anos e sem antecedentes trombóticos associados à PV


- Alguns "doentes de baixo risco" podem ser considerados de alto risco na presença de factores de risco cardiovascular, contagem elevada de glóbulos brancos (WBC), trombocitose extrema ou hematócrito (Hct) não controlado com venesecção

- Diversas variáveis, incluindo a idade, a trombose prévia, a presença de esplenomegalia, o nível sérico de lactato desidrogenase (LDH), o grau de coloração da reticulina, a presença de um cariótipo anormal e a carga de alelos mutantes JAK2, podem ser utilizadas no aconselhamento do doente sobre o prognóstico a longo prazo, incluindo a sobrevivência global e o risco de transformação da doença.

- A sequenciação profunda para "mutações de alto risco", por exemplo, ASXL1, SRSF2, IDH1/2, ainda não é "padrão de tratamento", mas pode ser considerada em casos selecionados em que a sua presença possa influenciar a gestão.

Objectivos do tratamento:

o Reduzir o risco de trombose e hemorragia
o Minimizar as complicações e a sintomatologia
o Minimizar o risco de transformação em mielofibrose e leucemia aguda
o Gerir situações específicas como a gravidez e a cirurgia
o Conseguir um bom controlo do hematócrito para <0,45

Hidroxicarbamida

• A hidroxicarbamida (HC) é um agente citorredutor, um antimetabolito não alquilante que actua através da inibição da ribonucleótido redutase, regulando assim a taxa de síntese de ADN.
• O HC tem um efeito dose-dependente e tem de ser titulado individualmente para se conseguir um controlo ótimo da contagem
• As evidências sugerem que, em doentes com PV, os doentes tratados com HC tiveram significativamente menos complicações vasculares (11%) do que os doentes tratados apenas com venesecção, com uma vantagem de sobrevivência para os doentes tratados com HC quando ajustados para variáveis que apoiam a utilização deste agente no tratamento de primeira linha

Efeitos secundários

• A HC é geralmente bem tolerada
• É esperada macrocitose e observa-se mielossupressão em alguns doentes
• Ocorrem efeitos secundários mucocutâneos, incluindo ulceração em áreas perimaleolares, ulceração aftosa oral, queratose actínica, cancro de células escamosas e outras lesões cutâneas
• Foram registados efeitos secundários gastrointestinais.

Critérios da European LeukaemiaNet para intolerância e resistência à hidroxicarbamida

1. Necessidade de flebotomia para manter o hematócrito <0,45 após 3 meses de pelo menos 2 g/dia de hidroxicarbamida OU
2. Mieloproliferação não controlada, ou seja, contagem de plaquetas >400 x 10^9/l E contagem de glóbulos brancos >10 x 10^9/l após 3 meses de pelo menos 2 g/dia
de hidroxicarbamida OU
3. Incapacidade de reduzir a esplenomegalia maciça* em mais de 50%, medida por palpação OU incapacidade de aliviar completamente os sintomas relacionados com
esplenomegalia, após 3 meses de pelo menos 2 g/dia de hidroxicarbamida OU
4. Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 10^9/l OU contagem de plaquetas <100 x 10^9/l OU hemoglobina <100 g/l na dose mais baixa de hidroxicarbamida
necessária para obter uma resposta clínico-hematológica completa ou parcial OU
5. Presença de úlceras nas pernas ou outras toxicidades não hematológicas inaceitáveis relacionadas com a hidroxicarbamida, como manifestações mucocutâneas,
sintomas gastrointestinais, pneumonite ou febre em qualquer dose de hidroxicarbamida

A policitemia vera é uma neoplasia mieloproliferativa conhecida por estar associada a uma sinalização desregulada das cinases associadas a Janus JAK1 e JAK2

• O ruxolitinib é um inibidor seletivo de JAK1 e JAK2 e é o primeiro da sua classe para esta indicação

Recomendações: opções de tratamento para a LLA VP, incluindo doentes de baixo risco

- Objetivo de hematócrito <0,45 em todos os doentes

- Dose baixa de aspirina (75-100 mg) em todos os doentes

- Intervenção orientada para a redução dos factores de risco cardiovascular

• Considerar a terapia citorredutora em doentes de baixo risco com:
  • História de hipertensão arterial tratada, doença cardíaca isquémica ou diabetes mellitus
  • Leucocitose persistente (por exemplo, contagem de leucócitos >15 x 10^9/l)
  • Hematócrito não controlado (ou má tolerabilidade da venesecção)
  • Trombocitose extrema/progressiva (por exemplo, >= 1500 x 10^9/l) e/ou sintomas hemorrágicos
  • Esplenomegalia progressiva/sintomática
  • Sintomas não controlados ou progressivos relacionados com a doença, por exemplo, perda de peso, suores
    

Recomendações: Opções de gestão em doentes de alto risco

- Primeira linha: hidroxicarbamida (HC) ou interferão (de preferência interferão peguilado)

• as diretrizes de consenso recomendam o interferão como opção para a citorredução de primeira linha e, em particular, em doentes jovens ou grávidas (3)

- Segunda linha: nos doentes tratados com HC como primeira linha, o interferão como tratamento de segunda linha, ou, nos doentes tratados com interferão como primeira linha, recomendar a HC como tratamento de segunda linha

• considerar o interferão peguilado como segunda linha nos doentes que receberam interferão não peguilado de primeira linha e não o toleraram
• Ruxolitinib de segunda/terceira linha em doentes resistentes ou intolerantes à HC

Opções de tratamento de terceira linha ou adicionais

• Busulfan ou 32P ou pipobroman nos doentes com esperança de vida limitada
• A anagrelida em combinação com HC pode ser útil nos doentes em que o controlo das plaquetas é difícil

Referência:

1. McMullin MF et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol. 2005 Jul;130(2):174-95
2. McMullin MF et al. A guideline for the diagnosis and management of polycythaemia vera. Uma diretriz da Sociedade Britânica de Hematologia.British Journal of Haematology, 2019, 184, 176-191
3. How J, Hobbs G. Utilização de Interferão Alfa no tratamento de neoplasias mieloproliferativas: Perspectivas e revisão da literatura. Cancros (Basileia). 2020;12(7):1954. Publicado em 2020 Jul 18. doi:10.3390/cancers12071954