Algoritmo para o tratamento da intolerância às estatinas

As estatinas são a pedra angular da prevenção e do tratamento das doenças cardiovasculares (CV), com provas substanciais de redução da morbilidade e da mortalidade. Consultar o Lipid Management Pathway e as diretrizes NICE relacionadas (NG238, CG71) para obter orientações sobre o início, titulação e monitorização da terapêutica com estatinas.

• Nos ensaios clínicos, verificou-se que as estatinas eram largamente bem toleradas (frequentemente com um perfil de efeitos adversos (EA) semelhante ao placebo), no entanto, isto não se reflecte na prática clínica, onde até 75% das pessoas que iniciam uma estatina interrompem o tratamento no prazo de 2 anos
• A interrupção da terapêutica com estatinas está associada a um risco acrescido de eventos CV graves e existe uma preocupação crescente de que os médicos estejam a rotular os doentes como "intolerantes às estatinas" demasiado rapidamente. De facto, a interrupção da estatina está significativamente associada a uma cobertura negativa por parte dos meios de comunicação social

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• Definição de intolerância às estatinas
  
  • A intolerância à terapêutica inicial com estatinas é definida pelo NICE como a presença de efeitos adversos clinicamente significativos que representam um risco inaceitável para o doente ou que podem reduzir a adesão à terapêutica.
  • Outra definição: qualquer acontecimento adverso (AEs) considerado inaceitável pelo doente, e/ou algumas anomalias laboratoriais, ambos atribuídos ao tratamento com estatinas e que levem à sua interrupção
    
    
  • Sintomas musculares associados às estatinas (SAMS)
    • Os SAMS são uma das principais razões para a não adesão e/ou descontinuação do tratamento com estatinas. No entanto, nem todos esses sintomas devem levar a um rótulo de "intolerância à estatina", uma vez que podem não ser verdadeiramente uma toxicidade muscular relacionada com a estatina (SRM), conforme demonstrado pela resolução com a retirada do tratamento e recorrência com o tratamento repetido
      
      
  • Sintomas músculo-esqueléticos não relacionados com estatinas (não SRM)
    • Se os doentes apresentarem sintomas que não sejam típicos de MRE (por exemplo, distribuição assimétrica, ausência de resolução com a retirada do medicamento apesar de CK normal), considerar outras doenças músculo-esqueléticas, metabólicas, degenerativas ou inflamatórias, por exemplo, deficiência de vitamina D, polimialgia reumática. Verificar o perfil ósseo, a vitamina D e a PCR.
      
      
  • Considerações aquando do início de uma estatina para reduzir o risco de MRE
    • Verificar a função basal da tiroide, hepática e renal, quaisquer potenciais interações medicamentosas e evitar as doses mais elevadas nos grupos de risco (ver "Factores de risco" abaixo).
    • Perguntar à pessoa se teve dores musculares persistentes, generalizadas e inexplicáveis, associadas ou não a terapêutica anterior com hipolipemiantes. Em caso afirmativo, medir a CK. Se os níveis de CK forem > 4x ULN, não iniciar a estatina - é necessária investigação.
    • Não medir a CK se a pessoa for assintomática.
    • Avisar os doentes sobre os EA, nomeadamente os sintomas musculares. Aconselhar as pessoas que estão a ser tratadas com uma estatina a procurar aconselhamento médico se desenvolverem sintomas musculares (dor, sensibilidade ou fraqueza). Se isto ocorrer, medir a CK
      
      
  • Factores de risco para MRE e intolerância às estatinas
    • Factores endógenos
      - Género feminino
      - Idade avançada (> 75 anos)
      - Fragilidade (massa corporal magra reduzida)
      - Historial de perturbações musculares ou CK elevada
      - Comprometimento da função renal ou hepática
      - Antecedentes pessoais ou familiares de intolerância
      a terapêuticas hipolipemiantes.
      - Hipotiroidismo
      
      
    • Factores exógenos
      - Ingestão excessiva de álcool
      - Exercício de alta intensidade
      - Desidratação
      - Interações medicamentosas com estatinas
      (incluindo medicamentos à base de plantas)
      - Deficiência de vitamina D
      
      
  • Classificação da toxicidade muscular relacionada com as estatinas (SRM)

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• A MRE é um espetro que vai da mialgia à miopatia grave
• MRE 0 - não exclui a terapêutica com estatinas, considerar a redução da dose inicial
• MRE 1-3 - gerir de acordo com a via de tratamento
• Em caso de suspeita de MRE4, sem evidência de insuficiência da função renal, interromper imediatamente a terapêutica com estatinas e encaminhar para avaliação em ambulatório. Avaliar e tratar possíveis factores contributivos e reavaliar a necessidade de uma estatina. Intensificar as modificações do estilo de vida e considerar regimes alternativos de redução dos lípidos.
• Se houver suspeita de rabdomiólise (SRM5), suspender imediatamente as estatinas, encaminhar urgentemente para avaliação e tratamento hospitalar, incluindo reidratação intravenosa, conforme necessário, para preservar a função renal. Não esperar pela medição da mioglobina urinária. Após a recuperação, efetuar o mesmo tratamento que para a SRM4
• Deve suspeitar-se de miosite necrotizante autoimune induzida por estatinas (SINAM) (SRM6) em doentes com fraqueza muscular progressiva e elevação contínua da CK apesar da retirada das estatinas. É necessário tratamento imunossupressor e evitar a reexposição às estatinas. Reavaliar a necessidade de terapêutica de redução dos lípidos - pode ser elegível para tratamento com inibidor da PCSK9 (NICE TA 393, 394)
  
  

• Abordagem centrada na pessoa para tratar a intolerância às estatinas
  • Consulta inicial
    • Estar ciente do "efeito nocebo "* e da "relutância à estatina "**
    • Reforçar hábitos de vida saudáveis (por exemplo, exercício físico, redução de peso)
    • Ouvir as preocupações de cada doente.
    • Explicar os objectivos do colesterol LDL e as estratégias para baixar o colesterol LDL/não-HDL
    • Discutir as opções para reduzir o colesterol LDL/não-HDL com os prós e os contras
    • Explicar os benefícios das estatinas
    • Avaliar e identificar quaisquer factores de risco e abordá-los (por exemplo, interações medicamentosas)
    • Trabalhar com os doentes para identificar e acordar as melhores opções e o passo seguinte
    • (*) O efeito nocebo consiste nas expectativas negativas do doente em relação a um tratamento, o que leva a que este comunique mais efeitos negativos, mesmo que lhe seja prescrito um placebo.
    • (**) A relutância às estatinas é um estado atitudinal de aversão à toma de estatinas (frequentemente sem exposição prévia)
      
      
  • Acompanhamento
    • Dar seguimento ao plano acordado e abordar quaisquer questões/preocupações
    • Aconselhar os doentes a contactá-lo se sentirem sintomas musculares - A educação contínua dos doentes e a revisão regular ajudam a resolver as preocupações relativas à segurança dos medicamentos e sublinham a importância da adesão
      
      
  • Abordagens à base de estatinas para gerir os sintomas musculares
    • Adotar uma abordagem centrada na pessoa, tal como descrito acima.
    • O tratamento com uma dose mais baixa de estatina é preferível a não tomar estatina
    • Aplicar uma abordagem repetitiva "De-Challenge" - "Re-Challenge" para determinar se os sintomas são causados por uma estatina(s) e qual o melhor regime de estatinas para cada doente
    • Mudar para uma estatina diferente ou voltar a desafiar a mesma estatina utilizando uma dose ou frequência mais baixa (dosagens intermitentes)
    • Os doentes que não toleram as estatinas numa base diária, a dosagem em dias alternados ou duas vezes por semana é uma boa opção.
    • A rosuvastatina e a atorvastatina têm meias-vidas mais longas, o que permite a sua utilização num regime não diário.
    • A adição de ezetimiba a uma dose mais baixa de estatina pode ser melhor tolerada com uma redução robusta do colesterol LDL / colesterol não-HDL
    • Assim que um novo regime for tolerado, a dose/frequência pode ser aumentada lentamente para atingir os objectivos de LDL-C / não-HDL-C com o mínimo ou nenhumas queixas musculares. É importante notar que os benefícios cardiovasculares não foram comprovados para todas as abordagens acima, mas qualquer redução do LDL-C / não-HDL-C é benéfica
      
      

Opções de redução do colesterol LDL para doentes com intolerância genuína às estatinas

Se a intolerância genuína às estatinas for confirmada, considerar:

• Iniciar ezetimiba 10 mg em monoterapia e avaliar a resposta ao tratamento após 3 meses. (2)
• Se este tratamento não controlar adequadamente o colesterol LDL, utilizar uma combinação de ezetimiba 10 mg/ácido hempedóico 180 mg. (3)
• Se o colesterol não-HDL se mantiver > 2,5 mmol/L apesar de todas as outras terapias de redução dos lípidos, considerar a utilização de terapias injectáveis - como alirocumab, evolocumab ou inclisiran - organizando uma análise de sangue em jejum e avaliando os critérios de elegibilidade. (4,5,6)

Referência

1. Khatib R. Neely D. Statin Intolerance Pathway (Via de Intolerância às Estatinas). Em nome do Subgrupo Clínico da AAC. janeiro de 2022. Data de revisão: janeiro de 2024. Caminho aprovado pelo NICE em dezembro de 2021.
2. NICE. Ezetimiba para o tratamento da hipercolesterolemia primária heterozigótica-familiar e não-familiar. Guia de avaliação tecnológica TA385. Publicado em fevereiro de 2016
3. NICE. Ácido bempedóico com ezetimiba para o tratamento da hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista. Guia de avaliação de tecnologias TA694. Publicado em abril de 2021
4. NICE. Alirocumab para o tratamento da hipercolesterolemia primária e da dislipidemia mista. Guia de avaliação de tecnologias TA393. Publicado em junho de 2016
5. NICE. Evolocumab para o tratamento da hipercolesterolemia primária e da dislipidemia mista. Guia de avaliação de tecnologias TA394. Publicado em junho de 2016
6. NICE. Inclisiran para o tratamento da hipercolesterolemia primária ou da dislipidemia mista. Guia de avaliação de tecnologias TA733. Publicado em outubro de 2021