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COMPASS (Resultados cardiovasculares para pessoas que utilizam estratégias de anticoagulação)

Traduzido do inglês. Mostrar original.

Equipa de autores

Resultados cardiovasculares para pessoas que utilizam estratégias de anticoagulação - COMPASS

O COMPASS é um ensaio clínico aleatório, em dupla ocultação, que compara o rivaroxabano mais aspirina com a aspirina isolada em pessoas com doença arterial coronária estável ou doença arterial periférica com elevado risco de eventos isquémicos (1,2,3,4,5,6)

  • O ensaio COMPASS mostrou que o rivaroxabano mais aspirina estava associado a menos eventos cardiovasculares adversos, mas a mais eventos hemorrágicos graves em comparação com a aspirina isolada.

Descrição: O objetivo do ensaio foi avaliar estratégias de anticoagulação com rivaroxabano em doentes com aterosclerose estável.

Desenho do estudo

  • Randomizado
  • Paralelo
  • Cego

Os doentes com aterosclerose estável foram aleatorizados para rivaroxabano 2,5 mg duas vezes por dia mais aspirina (n = 9.152) vs. rivaroxabano 5 mg duas vezes por dia isoladamente (n = 9.117) vs. aspirina isoladamente (n = 9.126).

  • Número total de inscritos: 27.395
  • Duração do acompanhamento: média de 23 meses
  • Idade média dos pacientes: 68 anos
  • Percentagem de mulheres: 23%
  • Percentagem de doentes com diabetes: 38%

Critérios de inclusão:

  • Aterosclerose em >= 2 leitos vasculares ou dois factores de risco adicionais (tabagismo atual, diabetes, insuficiência renal, insuficiência cardíaca ou AVC isquémico não-lacunar >= 1 mês)

Critérios de exclusão:

  • Risco elevado de hemorragia
  • Acidente vascular cerebral no prazo de 1 mês ou qualquer historial de acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar
  • Insuficiência cardíaca grave com FEVE conhecida <30% ou NYHA III ou IV
  • TFG estimada < 15mL/min
  • Necessidade de terapia antiplaquetária dupla, outra terapia antiplaquetária não-aspirina ou terapia anticoagulante oral
  • Doença não cardiovascular conhecida associada a mau prognóstico ou que aumenta o risco de efeitos adversos dos medicamentos do estudo
  • História de hipersensibilidade ou contraindicação conhecida ao rivaroxabano, aspirina, pantoprazol, excipientes ou procedimentos do estudo
  • Tratamento sistémico com inibidores fortes do CYP3A4
  • Qualquer doença hepática conhecida com coagulopatia
  • Sujeitas grávidas, a amamentar ou com potencial para engravidar e sexualmente activas sem contraceção

Principais resultados:

  • O resultado primário, incidência de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral, ocorreu em 4,1% do grupo rivaroxabano mais aspirina vs. 4,9% do grupo rivaroxabano isolado vs. 5,4% do grupo aspirina isolada (p < 0,001 para rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada; p = 0,12 para rivaroxabano isolado vs. aspirina isolada). O resultado primário de eficácia foi o mesmo em todos os subgrupos testados
    • O número necessário para tratar (NNT) para o rendimento primário para rivaroxabano mais aspirina versus aspirina isolada foi de 77
    • o seguimento médio do estudo foi de 23 meses (após a conclusão antecipada do ensaio devido à obtenção do limiar de eficácia provisório)
    • O NICE observou que (1) o rivaroxabano mais aspirina mostrou uma redução de risco relativo estatisticamente significativa de 24% nos eventos cardiovasculares major em comparação com a aspirina (HR 0,76, intervalo de confiança de 95% [IC] 0,66 a 0,86; p<0,001)
      • dois dos componentes individuais do resultado composto primário também mostraram reduções de risco relativo estatisticamente significativas no braço de tratamento: 42% para AVC isquémico (HR 0,58, IC 95% 0,44 a 0,76; p<0,001) e 22% para morte cardiovascular (HR 0,78, IC 95% 0,64 a 0,96; p=0,02)
      • concluíram que o rivaroxabano mais aspirina reduz o risco de eventos cardiovasculares em comparação com a aspirina isolada, e que o maior efeito é para o AVC isquémico.

Resultados secundários:

  • mortalidade por todas as causas: 3,4% para rivaroxabano mais aspirina, 4,0% para rivaroxabano isolado, vs. 4,1% para aspirina isolada (p = 0,01 para rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada; p = 0,67 para rivaroxabano isolado vs. aspirina isolada)
  • todos os acidentes vasculares cerebrais: 0,9% para rivaroxabano mais aspirina, 1,3% para rivaroxabano isolado, vs. 1,6% para aspirina isolada (p < 0,001 para rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada; p = 0,12 para rivaroxabano isolado vs. aspirina isolada)
  • AVC isquémico: 0,7% para rivaroxabano mais aspirina, 0,9% para rivaroxabano isolado, vs. 1,4% para aspirina isolada (p < 0,001 para rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada; p = 0,004 para rivaroxabano isolado vs. aspirina isolada)
  • AVC hemorrágico: 0,2% para rivaroxabano mais aspirina, 0,3% para rivaroxabano isolado, vs. 0,1% para aspirina isolada (p = 0,33 para rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada; p = 0,005 para rivaroxabano isolado vs. aspirina isolada)

  • Hemorragia grave: 3,1% para rivaroxaban mais aspirina, 2,8% para rivaroxaban isolado, vs. 1,9% para aspirina isolada (p < 0,001 para rivaroxaban mais aspirina vs. aspirina isolada, p < 0,001 para rivaroxaban isolado vs. aspirina isolada)
    • Número necessário para causar dano (NNH) para hemorragia major para rivaroxabano + aspirina versus aspirina para 83
    • O NICE observou que o rivaroxabano mais aspirina aumenta o risco de hemorragia major
      • o resultado primário de segurança no COMPASS foi hemorragia major com base numa modificação dos critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase (ISTH)
        • A hemorragia major foi definida como um composto de hemorragia fatal, e/ou hemorragia sintomática numa área ou órgão crítico (como intracraniana, intra-espinal, intraocular, retroperitoneal, intra-articular ou pericárdica, intramuscular com síndrome de compartimento, ou hemorragia no local da cirurgia que requeira reoperação), e/ou hemorragia que leve à hospitalização (com ou sem pernoita)
        • o risco de hemorragia major, tal como definido pelos critérios ISTH modificados, aumentou em 70% no grupo rivaroxabano mais aspirina em comparação com a aspirina isolada (HR 1,70, IC 95% 1,40 a 2,05; p<0,001)

  • Diagnóstico de cancro: 4,0% para rivaroxabano mais aspirina, 4,0% para rivaroxabano isolado vs. 3,8% para aspirina isolada
    • Note-se que em 77,1%, o momento do cancro gastrointestinal (GI) foi nos 6 meses seguintes a um evento hemorrágico GI, enquanto que em 88,7%, o momento do cancro geniturinário (GU) foi nos 6 meses seguintes a um evento hemorrágico GU.

COMPASS PAD: Entre 7.470 participantes com doença arterial periférica (PAD), 4.129 tinham PAD sintomática, 1.919 tinham doença carotídea e 1.422 tinham doença arterial coronária e índice tornozelo-braquial <0,9.

  • Eventos cardíacos adversos maiores (MACE): 5,0% para rivaroxaban mais aspirina, 6,0% para rivaroxaban isolado, vs. 7,0% para aspirina isolada (p = 0,005 para rivaroxaban mais aspirina vs. aspirina isolada; p = 0,19 para rivaroxaban isolado vs. aspirina isolada)
  • Eventos adversos graves nos membros (MALE): 1,5% para rivaroxabano mais aspirina, 1,9% para rivaroxabano isolado, vs. 2,6% para aspirina isolada (p = 0,01 para rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada; p = 0,07 para rivaroxabano isolado vs. aspirina isolada)
  • Hemorragia grave: 3,0% para rivaroxabano mais aspirina, 3,0% para rivaroxabano isolado, vs. 2,0% para aspirina isolada (p = 0,009 para rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada; p = 0,004 para rivaroxabano isolado vs. aspirina isolada)

COMPASS CAD: Havia 24.824 indivíduos com doença arterial coronária (DAC).

  • MACE: 4,0% para rivaroxaban mais aspirina, 5,0% para rivaroxaban isolado, vs. 6,0% para aspirina isolada (p < 0,0001 para rivaroxaban mais aspirina vs. aspirina isolada; p = 0,094 para rivaroxaban isolado vs. aspirina isolada)
  • Sangramento maior: 3,0% para rivaroxabana mais aspirina, 3,0% para rivaroxabana isolada, vs. 2,0% para aspirina isolada (p < 0,0001 para rivaroxabana mais aspirina vs. aspirina isolada; p < 0,0001 para rivaroxabana isolada vs. aspirina isolada)

COMPASS-CABG: Este subestudo randomizou 1.448 pacientes do estudo COMPASS 4-14 dias após a revascularização do miocárdio.

  • Insuficiência do enxerto: 9,1% para rivaroxaban mais aspirina, 7,8% para rivaroxaban isolado, vs. 8,0% para aspirina isolada (p = 0,45 para rivaroxaban mais aspirina vs. aspirina isolada; p = 0,75 para rivaroxaban isolado vs. aspirina isolada)

Insuficiência cardíaca COMPASS: Havia 5.902 indivíduos com história de insuficiência cardíaca e DAC ou PAD.

  • MACE: 5,5% para rivaroxabano mais aspirina, 6,3% para rivaroxabano isolado, vs. 7,9% para aspirina isolada; rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada (hazard ratio [HR] 0,68, intervalo de confiança [IC] de 95% 0,53-0,86), rivaroxabano isolado vs. aspirina isolada (HR 0,80, IC 95% 0,63-1,01)
  • Hospitalização por insuficiência cardíaca: Rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada foi associado a um maior benefício entre os doentes com insuficiência cardíaca vs. os doentes sem insuficiência cardíaca (p para interação = 0,05)
  • Mortalidade por todas as causas: Rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada foi associado a um maior benefício entre os doentes com insuficiência cardíaca vs. os doentes sem insuficiência cardíaca (p para interação = 0,05)

Risco Vascular COMPASS: Nesta análise, os indivíduos foram classificados como de alto risco de acordo com a pontuação REACH (2 ou mais leitos vasculares afectados, história de insuficiência cardíaca ou insuficiência renal) ou pontuação CART (2 ou mais leitos vasculares afectados, história de insuficiência cardíaca ou diabetes).

  • Caraterísticas de alto risco -REACH, MACE, isquemia aguda do membro ou amputação vascular total: 5,8% com rivaroxaban mais aspirina vs. 8,0% com aspirina (eventos prevenidos por 1.000 pacientes tratados [IC 95%] = 36 [21-52])
  • Caraterísticas de alto risco-CART, MACE, isquemia aguda de membro ou amputação vascular total: 5,6% com rivaroxabano mais aspirina vs. 7,5% com aspirina (eventos evitados por 1.000 pacientes tratados [IC 95%] = 33 [19-47])
  • Caraterísticas de alto risco-REACH, hemorragia grave: 1,1% com rivaroxabano mais aspirina vs. 0,8% com aspirina (eventos causados por 1.000 pacientes tratados [IC 95%] = 3 [-4 a 9])
  • Caraterísticas de alto risco-CART, hemorragia grave: 1,0% com rivaroxabano mais aspirina versus 0,8% com aspirina (eventos causados por 1.000 pacientes tratados [IC 95%] = 1 [-4 a 6])

COMPASS Diferenças entre os sexos: 22% dos indivíduos eram mulheres e 78% eram homens.

  • Para morte cardiovascular, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral:
    • Hazard ratio para rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada para mulheres = 0,72
    • Hazard ratio para rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada para homens = 0,76 (p para interação = 0,75)
  • Hemorragia grave:
    • Hazard ratio para rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada para mulheres = 2,22
    • Hazard ratio para rivaroxabano mais aspirina vs. aspirina isolada para homens = 1,60 (p para interação = 0,19)

O NICE sugere (1):

  • o clopidogrel não é um comparador relevante para a população geral do COMPASS
    • Os peritos clínicos explicaram que o clopidogrel é o tratamento antiplaquetário preferido para as pessoas com doença arterial periférica (com base nas diretrizes de avaliação tecnológica do NICE para a prevenção de eventos vasculares oclusivos), mas não é um comparador relevante para toda a população COMPASS. Isto deve-se ao facto de a aspirina ser o tratamento preferido para a prevenção secundária de doenças cardiovasculares em pessoas com doença arterial coronária estável, e o clopidogrel só é recomendado quando a aspirina não é adequada devido a contraindicação ou hipersensibilidade
  • a comparação indireta do rivaroxabano com o ticagrelor não fornece estimativas fiáveis da eficácia relativa ou do risco de hemorragia
    • concluiu que o COMPASS e o PEGASUS apresentam demasiadas diferenças para permitir uma estimativa fiável da eficácia relativa ou do risco de hemorragia do rivaroxabano com aspirina em comparação com o ticagrelor com aspirina

Interpretação:

  • em doentes com aterosclerose estável, o rivaroxabano mais aspirina foi associado a menos eventos cardiovasculares adversos, mas a mais eventos hemorrágicos importantes em comparação com a aspirina isolada
  • o benefício clínico líquido parece favorável para os doentes de alto risco
    • Anand et al (2) referem
      • a utilização de rivaroxabano em dose baixa duas vezes por dia, juntamente com aspirina 100 mg uma vez por dia, reduz a morte cardiovascular, o enfarte do miocárdio, o acidente vascular cerebral e a isquémia e amputação agudas dos membros, em comparação com a aspirina isolada. Embora se registe um aumento das hemorragias que conduzem a mais internamentos hospitalares, não se verifica um excesso de hemorragias fatais, hemorragias intracranianas ou hemorragias em órgãos críticos. Assim, o benefício clínico líquido favorece a utilização de uma dose baixa de rivaroxabano mais aspirina... a combinação de uma dose baixa de rivaroxabano duas vezes por dia com aspirina poderia substituir a aspirina isolada como padrão de tratamento em doentes com doença arterial periférica estável que não estão em risco elevado de hemorragia
  • o rivaroxabano isolado não foi mais eficaz do que a aspirina isolada
  • o rivaroxabano mais aspirina, em comparação com a aspirina isolada, foi associado a uma redução de todos os AVC e AVC isquémicos
  • o rivaroxabano isolado, em comparação com a aspirina isolada, não foi associado a uma redução de todos os AVC
  • os AVC hemorrágicos foram muito baixos em todos os grupos de tratamento; no entanto, houve um aumento não significativo deste resultado para o rivaroxabano mais aspirina em comparação com a aspirina isolada, e um aumento significativo deste resultado para o rivaroxabano isolado em comparação com a aspirina isolada. Os resultados foram os mesmos entre os doentes com DAP, DAC, insuficiência cardíaca e mulheres.

Rivaroxaban mais aspirina foi eficaz na prevenção de MACE e MALE entre aqueles com PAD

  • a hemorragia é um resultado importante; por conseguinte, o benefício clínico líquido terá de ser cuidadosamente considerado com esta estratégia
    • As hemorragias GI e GU devem estimular a procura de um novo diagnóstico de cancro no mesmo órgão
  • O rivaroxabano mais aspirina (ou rivaroxabano isolado) foi ineficaz na melhoria das taxas de patência dos enxertos de bypass.

Uma nova análise do ensaio COMPASS no ano seguinte ao estudo (8):

  • A análise constatou que, naqueles que descontinuaram o rivaroxabano e a aspirina para a aspirina não estudada, a taxa de morte CV foi semelhante e o risco de acidente vascular cerebral foi maior do que naqueles que receberam apenas aspirina
  • a descontinuação do rivaroxabano e aspirina para aspirina não estudada foi associada à perda de benefícios cardiovasculares e a um excesso de AVC

Comentário do GPnotebook (7):

  • "Ao ler os detalhes do ensaio COMPASS no ano passado, pensei que o risco de hemorragia grave tornaria a combinação um paradigma clínico difícil de adotar. O NNT para o MACE para aspirina + rivaroxaban versus aspirina isolada é de 78 com base no estudo de 2 anos. No entanto, este valor é muito semelhante ao NNH para o aumento do risco de hemorragia major para as terapêuticas combinadas versus aspirina, que é de 83. Os autores do estudo referem que não se registaram incidências fatais de hemorragias major, mas isto baseia-se numa população de 9.152 pessoas no braço do estudo e podem ocorrer hemorragias major fatais com a combinação quando utilizada na prática clínica. Poderá ser benéfico utilizar um IBP ou um antagonista H2 quando os doentes estão a tomar esta combinação - mas isto não se baseia nos dados do ensaio e apenas na arte da medicina clínica ("adivinhação"). Há também outras questões relacionadas com a implementação do estudo:
  • a exclusão de 2.320 participantes após o período de rodagem (devido à não adesão/tolerância) leva a questões sobre a possibilidade de viés de seleção e a uma menor capacidade de generalizar os resultados do estudo
  • o facto de o estudo ter terminado precocemente devido à eficácia do rivaroxabano mais aspirina em comparação com a aspirina isolada suscitou preocupações de que este facto possa significar que o estudo pode sobrestimar o grau de benefício do rivaroxabano mais aspirina e potencialmente subestimar o grau de aumento de hemorragias com esta terapêutica

    Em conclusão, suspeito que esta combinação será iniciada a partir dos cuidados secundários - na minha experiência, poderia facilmente ser por uma admissão não relacionada com doença coronária e apenas porque o doente estava a tomar aspirina. Se a combinação for iniciada, então é necessário que haja uma discussão informada com o doente sobre os riscos e benefícios desta intervenção terapêutica recomendada pelo NICE.

Redução do risco de tromboembolismo (8)

  • A análise secundária do ensaio COMPASS (27.395) e a revisão de dados do estudo VOYAGER PAD concluíram que os benefícios vasculares da adição de rivaroxabano 2,5 mg duas vezes por dia à aspirina eram consistentes em função da idade, do estado do cancro, do número de leitos vasculares envolvidos e da função renal

Referência:

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