Deficiência de ferro e insuficiência cardíaca

A deficiência de ferro (DI) tem consequências clínicas e prognósticas adversas em doentes com insuficiência cardíaca crónica (IC) (1,2)

• pouco se sabe sobre a fisiopatologia e etiologia da DI na IC, mas os mecanismos sugeridos incluem uma ingestão deficiente de ferro na dieta, interações medicamentosas, perda de sangue gastrointestinal (oculta) devido a fármacos antiplaquetários e anticoagulantes e aprisionamento de ferro induzido pela hepcidina devido a inflamação crónica de baixo grau
• A DI parece ser mais prevalente nas mulheres do que nos homens com insuficiência cardíaca, mas os factores que determinam esta diferença de sexo são desconhecidos (1,2)
• ao contrário da visão tradicional, as consequências deletérias da DI na síndrome de IC são independentes da anemia e de outros factores de confusão importantes (por exemplo, idade, gravidade da doença, função renal) (3)

Os efeitos da DI na insuficiência cardíaca foram investigados no estudo BIOSTAT-CHF (1):

• os doentes hospitalizados por insuficiência cardíaca ou que apresentavam agravamento da insuficiência cardíaca em ambulatório eram elegíveis se tivessem FEVE <= 40% ou BNP > 400 ng/L ou NT-proBNP >2000 ng/L
• os doentes elegíveis tinham de receber tratamento subóptimo para a insuficiência cardíaca baseado na evidência. Os médicos foram encorajados a aumentar a titulação dos IECA, BRA e/ou beta-bloqueadores nos 3 meses seguintes à inclusão. O soro para análise do estado do ferro estava disponível em 2357 dos pacientes do BIOSTAT-CHF. A mediana do seguimento foi de 21 meses. A DI foi definida como saturação de transferrina (TSAT) <20%, sendo a TSAT calculada da seguinte forma: [72,17 * ferro (mg/dL)]/transferrina (mg/dL).

Resultados e conclusões do estudo (1):

• Numa grande coorte de doentes com agravamento da IC, o sexo feminino, a menor ingestão proteica estimada, a maior frequência cardíaca, a presença de edema periférico e ortopneia, a história de doença renal, a menor hemoglobina, a maior PCR, a menor albumina sérica e o uso de antiplaquetários foram identificados como determinantes independentes da DI, de forma semelhante para ambos os sexos
• os dados sugerem que a etiologia da DI no agravamento da IC é multifatorial e pode envolver uma combinação de captação reduzida de ferro, armazenamento deficiente de ferro e perda de ferro
• as consequências prognósticas adversas da DI são independentes destes factores de previsão
• foi encontrado um perfil de biomarcadores em que os marcadores pró-inflamatórios parecem estar regulados em doentes com DI

Efeitos benéficos da terapia intravenosa de ferro a longo prazo com carboximealtose férrica em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática e deficiência de ferro:

• CONFIRM-HF (3) foi um ensaio multicêntrico, em dupla ocultação, controlado por placebo, que incluiu 304 doentes ambulatórios com IC sintomática, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <=45%, péptidos natriuréticos elevados e deficiência de ferro (ferritina <100 ng/mL ou 100-300 ng/mL se a saturação da transferrina for <20%)
  • os pacientes foram randomizados 1:1 para tratamento com ferro i.v., como carboximealtose férrica (FCM, n= 152) ou placebo (solução salina, n = 152) durante 52 semanas. O ponto final primário foi a alteração na distância do teste de caminhada de 6 minutos (TC6) desde a linha de base até à semana 24
  • o tratamento com FCM prolongou significativamente a distância do TC6 na Semana 24 (diferença FCM vs. placebo: 33 ± 11 m, P = 0.002). O efeito do tratamento com FCM foi consistente em todos os subgrupos e manteve-se até à Semana 52 (diferença FCM vs. placebo: 36 +/- 11 m, P < 0.001)
  • os autores do estudo concluíram que o tratamento de doentes sintomáticos com insuficiência de ferro com FCM durante um período de 1 ano resultou numa melhoria sustentável da capacidade funcional, sintomas e QdV e pode estar associado a uma redução do risco de hospitalização por agravamento da IC
• AFFIRM-AHF (4) foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que incluiu pacientes hospitalizados com IC aguda, FEVE <50% e deficiência de ferro entre 21 de março de 2017 e 30 de julho de 2019
  • O resultado primário foi um composto de hospitalizações totais de IC e morte CV até 52 semanas após a randomização. Os desfechos secundários incluíram o composto de hospitalização total por CV e morte por CV, hospitalizações totais por IC, morte por CV, hospitalização total por CV, tempo para a primeira hospitalização por IC ou morte por CV e dias perdidos devido à hospitalização por IC ou morte por CV. O seguimento foi de 52 semanas
  • O evento primário foi observado 293 vezes em 558 pacientes tratados com MFC em comparação com 372 eventos em 550 pacientes que receberam placebo (RR 0,79, 95% CI: 0,62-1,01, P=0,059). O efeito da MFC foi consistente nos subgrupos pré-especificados e independente da idade, anemia e níveis de NT-proBNP
  • Os autores do estudo concluíram que os pacientes com deficiência de ferro hospitalizados por IC aguda que foram tratados com MFC IV foram menos frequentemente hospitalizados por IC em comparação com os que receberam placebo. O tratamento com FCM não teve efeito na morte CV
    
    
• Estudo IRONMAN (5)
  • após 2,7 anos de acompanhamento, um ensaio clínico randomizado concluiu que a administração de derisomaltose férrica IV não estava associada a um menor risco de internamentos hospitalares por insuficiência cardíaca e morte cardiovascular em comparação com os cuidados habituais (n=1869, 22,4 vs 27,5 eventos/100 pacientes-ano; RR 0,82; IC 95% 0,66 a 1,02; p=0,070)
  • uma análise não encontrou provas de que os efeitos da administração de derisomaltaose férrica nos internamentos por insuficiência cardíaca, morte cardiovascular, hemoglobina e qualidade de vida diferissem consoante a idade (6)

Os doentes com DRC correm um risco elevado de desenvolver (7)

• o ensaio PIVOTAL (8) demonstrou que o tratamento com doses elevadas de ferro intravenoso administrado de forma proactiva, em comparação com doses baixas de ferro intravenoso administrado de forma reactiva, diminuiu a ocorrência de primeiros eventos de insuficiência cardíaca e de eventos recorrentes em adultos que recebem hemodiálise

Uma análise geradora de hipóteses sugere que a anemia ou TSAT < 20% com ferritina > 100 µg/L pode identificar os doentes com insuficiência cardíaca que obtêm maior benefício do ferro intravenoso (8).

Referência:

1. Van der Wal M et al. A deficiência de ferro no agravamento da insuficiência cardíaca está associada à redução da ingestão estimada de proteínas, retenção de líquidos, inflamação e uso de antiplaquetas. Eur Heart J 2019 ehz680, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz680
2. Van Veldhuisen DJ, Anker SD, Ponikowski P, Macdougall IC. Anemia e deficiência de ferro na insuficiência cardíaca: mecanismos e abordagens terapêuticas. Nature Rev Cardiol. 2011;8:485-493
3. Poninkowski P et al.Efeitos benéficos da terapia intravenosa de ferro a longo prazo com carboximealtose férrica em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática e deficiência de ferro.Eur Heart J. 2015 Mar 14; 36(11): 657-668
4. Ponikowski P, Kirwan BA, Anker SD, et al. Carboximealtose férrica para deficiência de ferro na alta após insuficiência cardíaca aguda: um ensaio multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado Lancet 2020;396:1895-1904. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32339-4. Epub 2020 Nov
5. Kalra PR et al. Derisomaltose férrica intravenosa em pacientes com insuficiência cardíaca e deficiência de ferro no Reino Unido (IRONMAN): um ensaio iniciado pelo investigador, prospetivo, randomizado, aberto e cego. Lancet 5 de novembro de 2022 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02083-9
6. Sze S, Squire I, Kalra PR, et alAge-stratified effects of intravenous ferric derisomaltose in heart failure with iron deficiency: insights from the IRONMAN trialHeart Publicado online primeiro: 12 de fevereiro de 2025.
7. Rangaswami J, McCullough PA. Insuficiência cardíaca na doença renal em estágio terminal: fisiopatologia, diagnóstico e estratégias terapêuticas. Semin Nephrol 2018;38:600-17
8. Jhund PS, Petrie MC, Robertson M et al. Hospitalização por insuficiência cardíaca em adultos que recebem hemodiálise e o efeito da terapia intravenosa com ferro JACC Heart Fail. 2021 Jul;9(7):518-527. doi: 10.1016/j.jchf.2021.04.005.
9. Cleland JGF et al. o Grupo de Estudo IRONMAN, Ferro intravenoso para insuficiência cardíaca, definições de deficiência de ferro e resposta clínica: o ensaio IRONMAN, European Heart Journal, 2024; ehae086, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae086