Doença hepática induzida por estatinas

As estatinas não devem ser suspensas em doentes com elevado risco cardiovascular que apresentem transaminases elevadas sem relevância clínica ou que tenham doença hepática estável.

• ALT > 3 x limite normal
  • em ensaios de resultados controlados por placebo, em que doses de 10-40 mg de sinvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina e pravastatina foram comparadas com placebo, a incidência de elevação da ALT > 3 vezes o ULN foi de 1,3% com os medicamentos testados e 1,1% com placebo, sem nenhum caso de insuficiência hepática (1)
    
    
• incidência de hepatotoxicidade grave
  • a hepatotoxicidade grave é rara, tendo sido notificados à FDA alguns casos de insuficiência hepática associados à utilização de estatinas entre 1987 e 2000, com uma taxa de cerca de um caso por milhão de pessoas-ano de utilização
    • no entanto, a ocorrência de a insuficiência hepática aguda (FHA) que se pensa ser causada pelas estatinas é muito inferior ao que se entende atualmente como a taxa de fundo de FHA idiopática na população em geral - estima-se que a taxa de FHA idiopática seja de 0,5 a 1,0 caso por milhão, e a incidência de possível FHA induzida por estatinas seja de 0,2 casos por milhão nos Estados Unidos (2)
      • não surgiu nenhum quadro consistente de biópsia hepática de possíveis lesões causadas por medicamentos relacionados com estatinas, e não há relatos de portadores crónicos de lesões hepáticas induzidas por estatinas
        
        
• utilização de estatinas na doença hepática
  • a cirrose descompensada, a insuficiência hepática aguda e o agravamento da doença biliar obstrutiva continuam a ser contra-indicações para a terapêutica com estatinas - no entanto, podem ser utilizadas doses baixas de estatinas, com monitorização cuidadosa, na cirrose compensada, na doença hepática crónica e na doença biliar obstrutiva parcial (2)
    • as estatinas podem ser utilizadas com segurança em doentes com doença hepática gorda não alcoólica ou NASH e, mesmo, o consumo ligeiro a moderado de álcool (até 1-2 bebidas/d) não constitui uma contraindicação para a sua utilização
    • hepatite C
      • existem provas da utilização segura de estatinas em doentes com hepatite C (3)
        • foi demonstrado que a fluvastatina tem uma atividade anti-HCV em portadores crónicos de HCV nos quais o tratamento com peginterferão/ribavirina falhou (4)

Toxicidade hepática em relação a diferentes estatinas (5)

• atorvastatina
  • a hepatotoxicidade relacionada com a atorvastatina tem sido associada a um padrão misto de lesão hepática que ocorre tipicamente vários meses após o início da medicação (6)
  • foi relatado um caso de hepatite autoimune subjacente aparentemente revelada pela atorvastatina(6)
  • foi relatada colestase prolongada após o uso de atorvastatina (5,6)
• sinvastatina
  • a hipótese de a hepatotoxicidade da sinvastatina ocorrer devido a interações medicamentosas
    • vários relatos de casos envolvendo amiodarona
    • também houve relatos de casos que descrevem hepatotoxicidade quando a sinvastatina é utilizada em conjunto com flutamida e diltiazem
• pravastatina, rosuvastatina e fluvastatina
  • pravastatina
    • foi notificada como causadora de colestase intra-hepática aguda
      • a toxicidade hepática ocorreu no prazo de 2 meses após o início do medicamento e resolveu-se no prazo de 2 meses após a sua descontinuação
      • existe a perceção de que a pravastatina é menos hepatotóxica do que outras estatinas
        • atribuída ao seu metabolismo não baseado em CYP e à sua natureza hidrofílica
  • rosuvastatina
    • demonstrou desencadear uma hepatite de tipo autoimune semelhante à da atorvastatina
  • a fluvastatina, ao contrário de muitas outras estatinas, é metabolizada pelo citocromo P450 2C9 em vez do CYP3A4
    • a incidência de elevações nas bioquímicas hepáticas é semelhante à da classe como um todo, embora os estudos iniciais tenham revelado uma taxa mais baixa de elevação das enzimas hepáticas na população de controlo

Referência:

1. Law MR et al.Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1423
2. Sikka P et al. Statin Hepatotoxicity: Is it a Real Concern? Heart Views. 2011 Jul;12(3):104-6.
3. Madhoun MF, Bader T. Statins improve ALT values in chronic hepatitis C patients with anormal values. Dig Dis Sci 2010;55:870-1.
4. Bader T et al. A fluvastatina inibe a replicação da hepatite C em humanos. Am J Gastroenterol 2008;103:1383-9.
5. Bhardwaj SS, Chalasani N.Lipid-lowering agents that cause drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2007 Aug;11(3):597-613, vii.
6. Merli M et al. Atorvastatin-induced prolonged cholestasis with bile duct damage.Clin Drug Investig. 2010;30(3):205-9.