Tratamento com estatinas e utilização na doença hepática

Utilização de estatinas na doença hepática

• doença hepática e estatinas
  • Os resultados dos estudos sobre a terapêutica com estatinas em doentes com níveis elevados de enzimas hepáticas, doença hepática gorda não alcoólica, hepatite C, cirrose, transplantes hepáticos e carcinoma hepatocelular revelam benefícios sem risco acrescido de efeitos adversos. Assim, com base na evidência disponível, a terapêutica com estatinas não deve ser suspensa nesta população de doentes; no entanto, são necessários ensaios clínicos prospectivos mais robustos para confirmar a segurança e a eficácia (1)
• Utilização de estatinas na esteohepatite não alcoólica (NASH):
  • os estudos clínicos contribuem para apoiar a utilização segura de estatinas em doentes com DHGNA
    • um estudo prospetivo e controlado da terapêutica com pravastatina em dose máxima numa variedade de doenças hepáticas crónicas clinicamente diagnosticadas, incluindo 64% com DHGNA, mostrou uma eficácia igual na redução do colesterol LDL, sem diferença na incidência de elevação das aminotransferases (2)
    • estudo retrospetivo de Ekstedt et al (3)
      • os resultados histológicos de 17 doentes com NAFLD que receberam estatinas durante 16 anos foram comparados com os de 51 doentes com NAFLD sem exposição a estatinas. Após um período de seguimento comparável, não se registaram alterações na pontuação da fibrose em 11 de 17 (64%) doentes tratados com estatinas contra apenas 18 de 51 (37%) doentes não tratados com estatinas
        • 5 de 17 (29%) doentes tratados com estatinas apresentavam fibrose ou cirrose em ponte no final da observação, contra apenas 6 de 51 (12%) doentes não tratados com estatinas, apesar dos níveis de base semelhantes do estádio de fibrose entre os grupos
          • este facto pode dever-se à existência de um subgrupo com lipotoxicidade grave e fibrose progressiva apesar das medidas terapêuticas como as estatinas
            • uma hipótese alternativa é a existência de um subgrupo em risco de fibrose progressiva em resultado da terapêutica prolongada com estatinas através de um mecanismo indeterminado
    • existem provas de que as estatinas são seguras em doentes com elevação persistente das aminotransferases devido à NASH (5)
      • um estudo indica que as estatinas podem ter um efeito positivo na histologia hepática em doentes com NASH
• Utilização de estatinas em doentes com hepatite C
  • as estatinas têm uma eficácia equivalente na redução dos lípidos e taxas semelhantes de elevação das aminotransferases na infeção pelo VHC em comparação com os doentes sem doença hepática conhecida (com base num estudo com pravastatina) (2)

Efeitos das estatinas no fígado

• uma pequena percentagem de doentes apresenta um aumento das enzimas hepáticas (nomeadamente das transaminases da alanina e do aspartato) (4)
  • normalmente, com doses padrão, pouco ou nenhum efeito é observado na gama glutamil transferase, fosfatase alcalina ou bilirrubina
  • os aumentos das transaminases com estatinas são geralmente observados nos primeiros 6 meses de tratamento, são assintomáticos e revertem com a interrupção do tratamento com estatinas ou com a redução da dose
    • as transaminases também podem voltar ao normal com a continuação da estatina
    • não é claro se o efeito sobre as transaminases indica hepatotoxicidade ou se se trata de um tipo de reação hepática à redução dos níveis lipídicos. Outros agentes redutores do colesterol, incluindo os fibratos, as resinas (que não são absorvidas sistemicamente), a niacina e a ezetimiba, aumentam as enzimas hepáticas
      • sugere que estas alterações podem ser uma resposta hepática à redução dos lípidos e não uma hepatotoxicidade
      • as elevações isoladas das aminotransferases na ausência de aumento dos níveis de bilirrubina não foram associadas clínica ou histologicamente a provas de lesão hepática aguda ou crónica (3)
        • foram propostos outros mecanismos que poderiam explicar as elevações das aminotransferases comummente observadas em indivíduos tratados com estatinas, incluindo um efeito farmacológico transitório secundário à redução do colesterol nos hepatócitos, condições de comorbilidade como a diabetes mellitus e a obesidade, e o consumo de álcool ou de medicamentos não-estatinas

O Serviço de Farmácia Especializada (SPS) do NHS declara (6):

Doença hepática aguda ou ativa

• as estatinas não são recomendadas em doentes com
  • inexplicada doença hepática ativa inexplicada ou,
  • inexplicada elevações inexplicadas da alanina aminotransferase (ALT) ou da aspartato aminotransferase (AST) superiores a 3 vezes o limite superior do normal (ULN)
• para doença hepática aguda ou ativa, como hepatite viral A ou B ou doença hepática alcoólica, as estatinas podem ser consideradas quando a doença hepática do doente estiver totalmente controlada e os níveis de ALT, AST, bilirrubina total e fosfatase alcalina tiverem voltado ao normal

Doença hepática estável ou crónica

• a utilização de estatinas é cautelosa em doentes com antecedentes de doença hepática, tais como níveis elevados de enzimas hepáticas, doença hepática gorda associada a disfunção metabólica, hepatite C, cirrose, transplante hepático e carcinoma hepatocelular

Notas:

• Análise do estudo de coorte prospetivo Qresearch (7)
  • este estudo de 6 anos investigou a utilização de estatinas e a disfunção hepática moderada ou grave
    • disfunção hepática moderada ou grave, definida como uma concentração de alanina transaminase >120 UI/l (ou seja, mais de três vezes o limite superior do normal) em doentes sem doença hepática crónica diagnosticada, uma vez que esta é a gravidade a partir da qual as diretrizes recomendam a interrupção do tratamento
    • em geral, as estatinas foram associadas a um risco acrescido de disfunção hepática, tanto nos homens como nas mulheres
      • nas mulheres, houve alguma indicação de diferenças entre os efeitos de cada estatina (teste global P=0,058)
        • o risco mais elevado foi associado à fluvastatina (2,53, 1,84 a 3,47), que foi significativamente superior ao da sinvastatina (1,52, 1,38 a 1,66)
      • nos homens, as diferenças entre os efeitos de cada estatina foram significativas (teste global P=0,0045)
        • o risco mais elevado foi associado à fluvastatina (1,97, 1,43 a 2,72) e o mais baixo à pravastatina (1,21, 0,93 a 1,58)
    • foi evidente um efeito dose-resposta
    • o risco de disfunção hepática foi mais elevado no primeiro ano de tratamento com qualquer estatina: o rácio de risco ajustado para as mulheres foi de 2,38 (2,11 a 2,70) e para os homens foi de 2,32 (2,07 a 2,59). O rácio de risco nos 1-3 anos após o início do tratamento para as mulheres foi de 1,39 (1,23 a 1,57) e para os homens foi de 1,35 (1,21 a 1,51). Após a paragem das estatinas, os riscos voltaram ao normal entre um e três anos nas mulheres e a partir dos três anos nos homens
    • o número necessário para causar danos (NNH) foi de 136 (109 a 175)

Referência:

1. Onofrei MD et al. Safety of statin therapy in patients with preexisting liver disease. Pharmacotherapy. 2008 Abr;28(4):522-9
2. Lewis JH et al. Eficácia e segurança da pravastatina em doses elevadas em doentes hipercolesterolémicos com doença hepática crónica bem compensada. Hepatologia 2007; 46: 1453-1463
3. Ekstedt M et al.Estatinas em doentes com enzimas hepáticas elevadas devido a doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD): Um estudo de acompanhamento clínico e histopatológico. J Hepatology 2006(44): S254-S25
4. Armitage J. The safety of statins in clinical practice The Lancet, Volume 370, Número 9601, 24 de novembro de 2007-30 de novembro de 2007, Páginas 1781-1790
5. Ekstedt M et al. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study. J Hepatol. 2007 Jul;47(1):135-41. Epub 2007 Mar 8
6. Serviço de Farmácia Especializada do NHS (4 de novembro de 2024). Utilização de estatinas na insuficiência hepática
7. Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010;340:c2197