Hepatotoxicidade associada ao tratamento com estatinas

As estatinas não devem ser suspensas em doentes com elevado risco cardiovascular que apresentem transaminases elevadas sem relevância clínica ou que tenham doença hepática estável.

• ALT > 3 x limite normal
  • em ensaios de resultados controlados por placebo, em que doses de 10-40 mg de sinvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina e pravastatina foram comparadas com placebo, a incidência de elevação da ALT > 3 vezes o ULN foi de 1,3% com os medicamentos testados e 1,1% com placebo, sem nenhum caso de insuficiência hepática (1)
    
    
• incidência de hepatotoxicidade grave
  • a hepatotoxicidade grave é rara, tendo sido notificados à FDA alguns casos de insuficiência hepática associados à utilização de estatinas entre 1987 e 2000, com uma taxa de cerca de um caso por milhão de pessoas-ano de utilização
    • no entanto, a ocorrência de a insuficiência hepática aguda (FHA) que se pensa ser causada pelas estatinas é muito inferior ao que se entende atualmente como a taxa de fundo de FHA idiopática na população em geral - estima-se que a taxa de FHA idiopática seja de 0,5 a 1,0 caso por milhão, e a incidência de possível FHA induzida por estatinas seja de 0,2 casos por milhão nos Estados Unidos (2)
      • não surgiu nenhum quadro consistente de biópsia hepática de possíveis lesões causadas por medicamentos relacionados com estatinas, e não há relatos de portadores crónicos de lesões hepáticas induzidas por estatinas
        
        
• utilização de estatinas na doença hepática
  • a cirrose descompensada, a insuficiência hepática aguda e o agravamento da doença biliar obstrutiva continuam a ser contra-indicações para a terapêutica com estatinas - no entanto, podem ser utilizadas doses baixas de estatinas, com monitorização cuidadosa, na cirrose compensada, na doença hepática crónica e na doença biliar obstrutiva parcial (2)
    • as estatinas podem ser utilizadas com segurança em doentes com doença hepática gorda não alcoólica ou NASH e, mesmo, o consumo ligeiro a moderado de álcool (até 1-2 bebidas/d) não constitui uma contraindicação para a sua utilização
    • hepatite C
      • existem provas da utilização segura de estatinas em doentes com hepatite C (3)
        • foi demonstrado que a fluvastatina tem uma atividade anti-HCV em portadores crónicos de HCV nos quais o tratamento com peginterferão/ribavirina falhou (4)

Toxicidade hepática em relação a diferentes estatinas (5)

• atorvastatina
  • a hepatotoxicidade relacionada com a atorvastatina tem sido associada a um padrão misto de lesão hepática que ocorre tipicamente vários meses após o início da medicação (6)
  • foi relatado um caso de hepatite autoimune subjacente aparentemente revelada pela atorvastatina(6)
  • foi relatada colestase prolongada após o uso de atorvastatina (5,6)
• sinvastatina
  • a hipótese de a hepatotoxicidade da sinvastatina ocorrer devido a interações medicamentosas
    • vários relatos de casos envolvendo amiodarona
    • também houve relatos de casos que descrevem hepatotoxicidade quando a sinvastatina é utilizada em conjunto com flutamida e diltiazem
• pravastatina, rosuvastatina e fluvastatina
  • pravastatina
    • foi notificada como causadora de colestase intra-hepática aguda
      • a toxicidade hepática ocorreu no prazo de 2 meses após o início do medicamento e resolveu-se no prazo de 2 meses após a sua descontinuação
      • existe a perceção de que a pravastatina é menos hepatotóxica do que outras estatinas
        • atribuída ao seu metabolismo não baseado em CYP e à sua natureza hidrofílica
  • rosuvastatina
    • demonstrou desencadear uma hepatite de tipo autoimune semelhante à da atorvastatina
  • a fluvastatina, ao contrário de muitas outras estatinas, é metabolizada pelo citocromo P450 2C9 em vez do CYP3A4
    • a incidência de elevações nas bioquímicas hepáticas é semelhante à da classe como um todo, embora os estudos iniciais tenham revelado uma taxa mais baixa de elevação das enzimas hepáticas na população de controlo

Referência:

1. Law MR et al.Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1423
2. Sikka P et al. Statin Hepatotoxicity: Is it a Real Concern? Heart Views. 2011 Jul;12(3):104-6.
3. Madhoun MF, Bader T. Statins improve ALT values in chronic hepatitis C patients with anormal values. Dig Dis Sci 2010;55:870-1.
4. Bader T et al. A fluvastatina inibe a replicação da hepatite C em humanos. Am J Gastroenterol 2008;103:1383-9.
5. Bhardwaj SS, Chalasani N.Lipid-lowering agents that cause drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2007 Aug;11(3):597-613, vii.
6. Merli M et al. Atorvastatin-induced prolonged cholestasis with bile duct damage.Clin Drug Investig. 2010;30(3):205-9.