Mialgia e miosite associadas ao tratamento com estatinas

O tópico dos efeitos secundários da terapêutica com estatinas tornou-se mais proeminente após a retirada da cerivastatina, na sequência de relatos de morte e rabdomiólise com a cerivastatina, particularmente quando administrada em terapêutica combinada simultânea com gemfibrozil. Além disso, muitos doentes queixam-se de mialgia durante o tratamento com estatinas, tendo este efeito secundário uma incidência de até 5%.

Miosite

• A miosite ligeira está associada a músculos dolorosos e elevação da CK. Alguns sugerem que a interrupção da terapêutica com estatinas está indicada em doentes cuja CK aumenta 10 vezes para níveis de cerca de 2000 UI/L (1), enquanto outros sugerem que "os doentes que sentem dores musculares, fraqueza ou cãibras devem medir o seu nível de CK. Se este estiver significativamente elevado (>5x o limite superior do normal) ou se houver suspeita de miopatia, o tratamento deve ser interrompido (2)
• a rabdomiólise (caracterizada por CK plasmática > 20 000 UI/L, mioglobinúria e dores musculares extremas) ocorre em cerca de 1 em 250 000 doentes e é mais frequente em mulheres, idosos, hipotiroidismo e com terapêutica concomitante com fármacos metabolizados pelo citocromo P450 3A4, por exemplo, ciclosporina, eritromicina e fibratos (particularmente gemfibrozil)

Mialgia

• muito mais comum do que a miosite e não é acompanhada por qualquer aumento dos níveis de CK
• o mecanismo é obscuro, mas foi observado que, ao inibir a hidroxi-metil-glutaril (HMG)-CoA redutase, as estatinas também reduzem os intermediários isoprenóides da síntese do colesterol, incluindo os que são utilizados no fabrico de ubiquinona, que é essencial para o transporte de electrões nas mitocôndrias.

O Comité de Segurança dos Medicamentos recomenda várias medidas para reduzir o risco de miopatia com os inibidores da HMG CoA redutase (1):

• as instruções de dosagem devem ser rigorosamente respeitadas (ver informação sobre o produto). A dose máxima recomendada não deve ser excedida e qualquer ajuste da dose deve ser efectuado em intervalos de 4 semanas ou mais
• deve ser dada especial atenção à utilização de estatinas em doentes com risco acrescido de desenvolver miopatia (ver abaixo):
  
  
  • doentes com doenças musculares subjacentes, insuficiência renal, hipotiroidismo ou abuso de álcool
    
    
  • utilização concomitante de outros agentes hipolipemiantes, ou seja, gemfibrozil, outros fibratos ou ácido nicotínico
    
    
  • utilização concomitante de inibidores do citocromo P450 3A4, incluindo antibióticos macrólidos, ciclosporina, antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol e itraconazol) e inibidores da protease
    
    
  • ser um atleta profissional está associado a um maior risco de mialgia relacionada com estatinas
    • estudos demonstraram que a grande maioria dos atletas profissionais com FH grave não tolera nenhuma das estatinas disponíveis (9)
      
      
  • Nestes doentes, deve ser considerada a medição e monitorização da CK. Se a CK for >5 vezes o limite superior do normal (ULN) na linha de base, então o tratamento com uma estatina não deve ser iniciado
    
    
• os doentes são alertados para o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e é-lhes pedido que comuniquem imediatamente qualquer dor, fraqueza ou sensibilidade muscular, particularmente se acompanhada de febre, mal-estar ou urina escura
  
  
• se um doente tiver dores musculares, fraqueza ou cãibras durante o tratamento, tal constitui uma indicação para a medição da CK. Se a CK estiver significativamente elevada (>5x ULN) ou se houver suspeita de miopatia, o tratamento deve ser interrompido, enquanto o doente é monitorizado quanto a sintomas musculares e risco cardiovascular
  
  
• se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK voltarem ao normal, pode ser considerada a reintrodução da estatina ou a introdução de uma estatina alternativa. Inicialmente, esta deve ser administrada na dose mais baixa e com monitorização rigorosa

Note-se que a miotoxicidade associada à estatina é uma função da dose e não da redução do LDL-C (3,4)

• este efeito relacionado com a dose foi demonstrado em toda a classe das estatinas (3,4)
• uma terapia mais agressiva com estatinas aumenta a incidência de elevações das transaminases em ensaios clínicos, em comparação com uma terapia de menor intensidade. Os aumentos das transaminases podem ser mais problemáticos quando as estatinas hidrofílicas são utilizadas de forma agressiva, enquanto as elevações da CK são mais problemáticas com uma terapia de estatinas lipofílicas de maior intensidade (5)
• um estudo sugere que a mialgia é mais frequentemente um efeito secundário das estatinas de alta intensidade do que do tratamento com estatinas de intensidade moderada (6)
  • alta intensidade significa uma redução esperada de 50% ou mais nos níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) ao tomar essa estatina (ou seja, 80 mg de atorvastatina) e moderada significa 30%-50% de redução no LDL-C
  • por cada 200 pacientes que tomam estatinas de alta intensidade, um paciente adicional pode sentir mialgia ou interromper a terapia devido a problemas musculares em comparação com a terapia de intensidade moderada

Notas:

• Análise de estudo de coorte prospetivo da Q research (7)
  • este estudo de 6 anos investigou o uso de estatinas e eventos miopáticos moderados ou graves
    • os eventos miopáticos moderados ou graves foram definidos como um diagnóstico de miopatia ou rabdomiólise ou uma concentração elevada de creatina quinase de quatro ou mais vezes o limite superior do normal, uma vez que isto representa um evento em que o tratamento é suscetível de ser interrompido
    • utilizando o limiar de 20% nas mulheres, o número necessário para tratar (NNT) com qualquer estatina para prevenir um caso de doença cardiovascular ao longo de cinco anos foi de 37 (intervalo de confiança de 95% 27 a 64)
      • nas mulheres, o número necessário para causar danos (NNH) para um caso adicional de miopatia moderada ou grave foi de 259 (186 a 375)
      • nos homens, o NNH foi de 91 (74 a 112). Este valor é inferior ao das mulheres, principalmente devido ao rácio de risco mais elevado nos homens
• se a creatina quinase for >50×ULN e a função renal for normal, é adequado encaminhar para uma clínica de metabolismo/neurologia para investigar uma possível miopatia metabólica ou genética, como as síndromes de distrofia muscular (8)

Referências:

1. The British Journal of Cardiology 2002; 9 (4):193-4.
2. Problemas actuais de farmacovigilância 2002; 28: 8-9.
3. Brewer HB. Avaliação benefício-risco da rosuvastatina 10 a 40 miligramas. Am J Cardiol 2003;92(suppl 1):23K-29K
4. JBS2: Diretrizes da Joint British Societies sobre a prevenção de doenças cardiovasculares na prática clínica. Heart 2005; 91 (Supp 5).
5. Dale KM et al. Impact of statin dosing intensity on transaminase and creatine kinase. Am J Med. 2007 Aug;120(8):706-12
6. Davis JW, Weller SC.Intensidade da terapia com estatinas e sintomas musculares: uma meta-análise em rede de 153 000 pacientes. BMJ Open 2021;11:e043714
7. Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010;340:c219
8. Kim E J, Wierzbicki A S. Investigating raised creatine kinase BMJ 2021; 373 :n1486 doi:10.1136/bmj.n1486
9. Sinzinger H, O'Grady J. Os atletas profissionais que sofrem de hipercolesterolemia familiar raramente toleram o tratamento com estatinas devido a problemas musculares. Br J Clin Pharmacol. 2004 Apr;57(4):525-8.