Estatinas solúveis em água e em lípidos

As estatinas podem ser classificadas em estatinas hidrossolúveis e lipossolúveis (lipofílicas)

Estatinas hidrossolúveis

• pravastatina e rosuvastatina

Estatinas lipossolúveis

• à exceção da pravastatina e da rosuvastatina, todas as outras estatinas disponíveis - atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina e sinvastatina - são lipofílicas

Metabolismo (hepático e entérico) através do sistema do citocromo P450

• as estatinas lipofílicas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvastatina) sofrem metabolismo hepático e entérico através do sistema do citocromo P450 (CYP450) (1,2,3,4)
• estatinas hidrossolúveis
  • a rosuvastatina e a pravastatina são excretadas praticamente inalteradas
    • estas estatinas são minimamente metabolizadas pelo sistema enzimático do citocromo P450 antes da eliminação (5)
    • a pravastatina e a rosuvastatina não demonstraram, portanto, participar em quaisquer interações medicamentosas clinicamente relevantes com agentes CYP450

Resistência à insulina:

• as estatinas lipofílicas podem ter consequências metabólicas adversas que incluem a diminuição da secreção de insulina e a promoção da resistência à insulina (1)
• estatinas hidrofílicas
  • a pravastatina melhora a sensibilidade à insulina em alguns doentes (1)
  • rosuvastatina
    • não altera a sensibilidade à insulina em doentes com síndrome metabólica ou hiperlipidemia familiar combinada. No entanto, aumenta a incidência de diabetes de tipo 2 (4). Curiosamente, a rosuvastatina aumenta a taxa de aparecimento de nova diabetes de uma forma dependente da dose (rácio de risco = 1,10, 1,14 e 1,26, respetivamente)

Sintomas relacionados com os músculos e rabomiólise:

• A toxicidade das estatinas, avaliada por elevações da CK e rabdomiólise em ensaios aleatórios, também parece ser dependente da dose, mas não está relacionada com o grau de redução do LDL-C no plasma. No estudo PRIMO, os sintomas relacionados com os músculos ocorreram com os vários regimes da seguinte forma (6,7):
  • Fluvastatina XL 40 mg - 5,1%
  • Pravastatina 40 mg- 10,9%
  • Atorvastatina 40 a 80 mg - 14,9%
  • Sinvastatina 40 a 80 mg- 18,2%.
  • Assim, o estudo PRIMO sugere que a fluvastatina e a pravastatina têm menos sintomas relacionados com os músculos em comparação com outras estatinas neste estudo específico (6)
    
    
• estudos mais recentes indicam que a rosuvastatina, outra estatina hidrofílica, pode ser bem tolerada nas pessoas que não toleram outras estatinas, embora não tenha sido efectuado nenhum ensaio comparativo (8,9)
  
  
• por conseguinte, se houver preocupação com os sintomas relacionados com os músculos, a utilização de estatinas hidrossolúveis (pravastatina, rosuvastatina) ou a fluvastatina de libertação modificada são opções de tratamento se uma estatina anterior tiver sido interrompida devido a sintomas relacionados com os músculos (não rabdomiólise, em que a continuação do tratamento com estatinas está contra-indicada). No que respeita à utilização de estatinas hidrossolúveis neste caso, a pravastatina é a estatina inicial sugerida para utilização
  • "A fluvastatina de ação prolongada ou uma estatina com menor dependência do citocromo P, como a pravastatina, é frequentemente bem sucedida. Para os doentes cuja miopatia recidivou com múltiplas reintroduções de estatinas ou cujo objetivo de redução dos lípidos exige uma terapêutica mais potente, a rosuvastatina em regimes de dias alternados ou uma ou duas vezes por semana é eficaz e bem tolerada em muitos doentes. No entanto, embora estas terapêuticas de dias alternados possam produzir excelentes reduções nos níveis de colesterol, não se provou que estes regimes reduzam os pontos finais cardiovasculares. .." (7)

Referência:

1. Kanda M et al. Effects of atorvastatin and pravastatin on glucose tolerance in diabetic rats mildly induced by streptozotocin. Biol Pharm Bull 2003; 26: 1681-1684.
2. Koh KK et al. Differential metabolic effects of pravastatin and simvastatin in hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 2009; 204:483-490
3. McTaggart F et al. Preclinical and clinical pharmacology of rosuvastatin, a new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor. Am J Cardiol 2001; 87 5A: 28B-32B.
4. Sattar N et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742.
5. Martin PD et al. Metabolismo, excreção e farmacocinética da rosuvastatina em voluntários adultos saudáveis do sexo masculino.Clin Ther. 2003 Nov;25(11):2822-35.
6. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Sintomas musculares ligeiros a moderados com terapêutica de alta dosagem com estatinas em doentes hiperlipidémicos - o estudo PRIMO. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19:403- 414.
7. Fernandez G et al. Miopatia das estatinas: um dilema comum não refletido nos ensaios clínicos. Cleve Clin J Med. 2011 Jun;78(6):393-403
8. Backes JM, Venero CV, Gibson CA, et al. Eficácia e tolerabilidade da dosagem de rosuvastatina em dias alternados em doentes com intolerância prévia às estatinas. Ann Pharmacother 2008; 42:341-346.
9. Backes JM, Moriarty PM, Ruisinger JF, et al. Efeitos da rosuvastatina uma vez por semana em doentes com intolerância prévia a estatinas. Am J Cardiol 2007; 100:554-555