O gene SLCO1B1 e a miopatia (intolerância) às estatinas

Variação genética em SLCO1B1 foi descrita:

• as duas variantes funcionais mais comuns em SLCO1B1 são rs4149056 e rs2306283
  • o alelo C no rs4149056 (referido como a variante *5) provoca uma substituição V174A na proteína transportadora hepática OATP1B1 e é um fator de risco para os efeitos secundários induzidos pelas estatinas e para a descontinuação prematura do medicamento (1,2,3)
    • a variante *5 interfere com a localização do transportador hepático de fármacos na membrana plasmática, resultando numa concentração sistémica elevada de estatinas
    • o efeito da variante *5 na depuração das estatinas parece ser específico das estatinas, sendo a sinvastatina e a atorvastatina as mais afectadas, seguidas da fluvastatina, da pravastatina e da rosuvastatina
    • o risco de miopatia conferido pelo *5 reflecte estes dados farmacocinéticos, com os maiores efeitos na sinvastatina e na atorvastatina e os menores na pravastatina e na rosuvastatina
    • ao interferir com o transporte da estatina para o hepatócito, a variante *5 está associada a reduções ligeiras na redução do LDL-c (1-3%) em estudos de exposição à estatina a curto prazo (=1 ano)
    • os portadores do alelo SLCO1B1*5 (Val174Ala, rs4149056) têm um risco relativo 2 vezes superior de efeitos secundários ligeiros induzidos pelas estatinas, a maioria dos quais com níveis normais de CK. Estes resultados podem ter implicações potenciais para a prática clínica, uma vez que a grande maioria dos doentes que são intolerantes à estatina têm sintomas ligeiros sem elevações da CK (2)
      
      
  • em contraste com a variante *5, que reduz a função do OATP1B1, o alelo G em rs2306283 (referido como variante *1B) provoca uma substituição N130D que pode aumentar a função do OATP1B1
    • como consequência, o alelo G reduz as concentrações sistémicas de estatina, bem como o risco de efeitos secundários induzidos pela estatina, mas não resulta em diferenças na redução do LDL-c
      
      
• numa grande amostra comunitária de doentes que tomam estatinas habitualmente prescritas, o alelo SLCO1B1*5 teve efeitos muito maiores no controlo do colesterol e na duração do tratamento nas mulheres do que nos homens (4)

Referência:

1. Link E, Parish S, et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy - a genomewide study. N Engl J Med. 2008;359(8):789-799.
2. Voora D, Shah SH, Spasojevic I, et al. A variante genética SLCO1B1*5 está associada a efeitos secundários induzidos por estatinas. J Am Coll Cardiol. 2009;54(17):1609-1616.
3. Donnelly LA, Doney AS, Tavendale R, et al. Substituições comuns não sinónimas no SLCO1B1 predispõem à intolerância às estatinas em indivíduos com diabetes tipo 2 tratados por rotina: um estudo go-DARTS. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(2):210-216.
4. Turkmen D et al. Eficácia do tratamento com estatinas e o gene SLCO1B1 *5 genótipo de função reduzida: Resultados a longo prazo em mulheres e homens. BJCP janeiro de 2022; https://doi.org/10.1111/bcp.15245