Justificação para a utilização de estatinas na prevenção primária: um ensaio de intervenção que avalia a rosuvastatina (estudo JUPITER)

• Resumo:
  • O ensaio JUPITER incluiu indivíduos saudáveis que não apresentavam níveis elevados de colesterol, de acordo com as referências convencionais
    • o critério de entrada de um nível de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) inferior a 130 mg por decilitro (3,4 mmol por litro) está abaixo do limiar atualmente recomendado para iniciar o tratamento farmacológico para prevenção primária, embora o tratamento a este nível esteja indicado em doentes com doença coronária clínica ou diabetes
    • no estudo JUPITER, um nível de proteína C-reactiva de alta sensibilidade de 2,0 mg por litro ou superior foi um critério de entrada adicional para identificar indivíduos de alto risco
      
      • o resultado primário foi a ocorrência de um primeiro evento cardiovascular importante, definido como enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização por angina instável, um procedimento de revascularização arterial ou morte confirmada por causas cardiovasculares
      • o ensaio de quase 18.000 pacientes foi interrompido, com apenas 1,9 dos 4 anos de acompanhamento propostos concluídos, quando a comissão de monitorização de dados e segurança observou uma redução significativa no ponto final primário entre os participantes designados para receber rosuvastatina (142 eventos primários, vs. 251 no grupo placebo; rácio de risco, 0,56; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,46 a 0,69)
        • houve uma redução semelhante numa combinação dos resultados mais importantes: enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por causas cardiovasculares (83 eventos no grupo da rosuvastatina vs. 157 no grupo do placebo; hazard ratio, 0,53; IC 95%, 0,40 a 0,69)
        • os autores concluíram que:
          • aparentemente pessoas saudáveis sem hiperlipidemia mas com níveis elevados de proteína C-reactiva de alta sensibilidade, a rosuvastatina reduziu significativamente a incidência de eventos cardiovasculares major
• Detalhes do ensaio Jupiter
  
  • níveis aumentados do biomarcador inflamatório proteína C-reactiva de alta sensibilidade predizem eventos cardiovasculares
    • os actuais algoritmos de tratamento para a prevenção de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte por causas cardiovasculares recomendam a terapêutica com estatinas para doentes com doença vascular estabelecida, diabetes e hiperlipidemia evidente
      • No entanto, metade de todos os enfartes do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais ocorrem em homens e mulheres aparentemente saudáveis com níveis de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) abaixo dos limiares atualmente recomendados para tratamento
      • a medição da proteína C-reactiva de alta sensibilidade, um biomarcador inflamatório que prevê de forma independente futuros eventos vasculares, melhora a classificação global do risco, independentemente do nível de colesterol LDL
        • foi previamente demonstrado que a terapêutica com estatinas reduz os níveis de proteína C-reactiva de alta sensibilidade e que, entre pessoas saudáveis, doentes com doença coronária estável e doentes com síndrome coronária aguda, a magnitude do benefício associado à terapêutica com estatinas está parcialmente correlacionada com o nível atingido de proteína C-reactiva de alta sensibilidade
  • desenho do estudo:
    • 17 802 homens e mulheres aparentemente saudáveis, com níveis de colesterol LDL inferiores a 130 mg por decilitro (3,4 mmol por litro) e níveis de proteína C-reactiva de alta sensibilidade iguais ou superiores a 2,0 mg por litro, foram aleatoriamente distribuídos por rosuvastatina, 20 mg por dia, ou placebo, e seguidos até à ocorrência do desfecho primário combinado de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, revascularização arterial, hospitalização por angina instável ou morte por causas cardiovasculares
      • Os homens com idade igual ou superior a 50 anos e as mulheres com idade igual ou superior a 60 anos eram elegíveis para o ensaio se não tivessem uma história de doença cardiovascular e se, na visita de rastreio inicial, tivessem um nível de colesterol LDL inferior a 130 mg por decilitro (3,4 mmol por litro) e um nível de proteína C-reactiva de alta sensibilidade igual ou superior a 2,0 mg por litro. Outros requisitos para a inclusão foram a vontade de participar durante o ensaio, o fornecimento de consentimento informado por escrito e um nível de triglicéridos inferior a 500 mg por decilitro (5,6 mmol por litro)
        • os critérios de exclusão foram a utilização anterior ou atual de terapêutica hipolipemiante, a utilização atual de terapêutica de substituição hormonal pós-menopausa, evidência de disfunção hepática (um nível de alanina aminotransferase superior a duas vezes o limite superior do intervalo normal), um nível de creatina quinase superior a três vezes o limite superior do intervalo normal, um nível de creatinina superior a 2,0 mg por decilitro (176.8 µmol por litro), diabetes, hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >190 mm Hg ou pressão arterial diastólica >100 mm Hg), cancro nos 5 anos anteriores à inscrição (com exceção do carcinoma basocelular ou espinocelular da pele), hipotiroidismo não controlado (um nível de hormona estimulante da tiroide superior a 1.5 vezes o limite superior do intervalo normal) e uma história recente de abuso de álcool ou drogas ou outra condição médica que possa comprometer a segurança ou a conclusão bem-sucedida do estudo. Uma vez que uma hipótese científica central do ensaio dizia respeito ao papel da inflamação de baixo grau subjacente, evidenciada por níveis elevados de proteína C-reactiva de alta sensibilidade, foram excluídos os doentes com doenças inflamatórias, como artrite grave, lúpus ou doença inflamatória intestinal, bem como os doentes que tomavam agentes imunossupressores, como ciclosporina, tacrolimus, azatioprina ou glucocorticóides orais de longa duração
        • todos os indivíduos potencialmente elegíveis foram submetidos a uma fase de rodagem de 4 semanas durante a qual receberam placebo. O objetivo desta fase era identificar um grupo de participantes dispostos e elegíveis que demonstrassem uma boa adesão (definida como a toma de mais de 80% de todos os comprimidos do estudo) durante esse intervalo. Apenas os indivíduos que completaram com sucesso a fase de rodagem foram incluídos
    • o desfecho primário foi a ocorrência de um primeiro evento cardiovascular importante, definido como enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização por angina instável, um procedimento de revascularização arterial ou morte confirmada por causas cardiovasculares. Os desfechos secundários incluíram os componentes do desfecho primário considerados individualmente - revascularização arterial ou hospitalização por angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por causas cardiovasculares - e morte por qualquer causa
  • resultados do ensaio:
    • o ensaio foi interrompido após um seguimento mediano de 1,9 anos (máximo, 5,0). A rosuvastatina reduziu os níveis de colesterol LDL em 50% e os níveis de proteína C-reactiva de alta sensibilidade em 37%
    • as taxas do end point primário foram de 0,77 e 1,36 por 100 pessoas-ano de seguimento nos grupos da rosuvastatina e do placebo, respetivamente (hazard ratio para a rosuvastatina, 0,56; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,46 a 0,69; P<0,00001)
      • taxas de 0,17 e 0,37 para enfarte do miocárdio (razão de risco, 0,46; IC de 95%, 0,30 a 0,70; P=0,0002), 0,18 e 0,34
      • acidente vascular cerebral (razão de risco, 0,52; IC 95%, 0,34 a 0,79; P=0,002), 0,41 e 0,77 para revascularização ou angina instável (razão de risco, 0,53; IC 95%, 0,40 a 0,70; P<0,00001), 0,45 e 0,85 para o desfecho combinado de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por causas cardiovasculares (razão de risco, 0,53; IC 95%, 0,40 a 0,69; P<0,00001
      • entre os que receberam rosuvastatina, o nível mediano de colesterol LDL aos 12 meses foi de 55 mg por decilitro (1,4 mmol por litro) (intervalo interquartil, 44 a 72 [1,1 a 1,9]), e o nível mediano de proteína C-reactiva de alta sensibilidade foi de 2,2 mg por litro (intervalo interquartil, 1,2 a 4,4)
        • na visita de 12 meses, o grupo da rosuvastatina, em comparação com o grupo do placebo, tinha um nível mediano de colesterol LDL 50% mais baixo (diferença média, 47 mg por decilitro [1,2 mmol por litro]), um nível mediano de proteína C-reactiva de alta sensibilidade 37% mais baixo e um nível mediano de triglicéridos 17% mais baixo (P<0,001 para as três comparações)
          • os efeitos persistiram durante todo o período do estudo.
          • aos 12 meses, o nível mediano de colesterol HDL era 4% mais elevado no grupo da rosuvastatina do que no grupo do placebo (P<0,001), mas este efeito não estava presente aquando da conclusão do estudo (P=0,34)
      • na altura da conclusão do estudo (seguimento mediano, 1,9 anos; seguimento máximo, 5,0 anos), tinham ocorrido 142 primeiros eventos cardiovasculares graves no grupo da rosuvastatina, em comparação com 251 no grupo do placebo
        • as taxas do end point primário foram de 0,77 e 1,36 por 100 pessoas-ano de seguimento nos grupos da rosuvastatina e do placebo, respetivamente (hazard ratio para a rosuvastatina, 0,56; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,46 a 0,69; P<0,00001)
      • a rosuvastatina também reduziu significativamente a incidência de morte por qualquer causa
      • os efeitos foram consistentes em todos os subgrupos avaliados, incluindo os subgrupos habitualmente considerados de baixo risco, como as pessoas com pontuação de risco de Framingham de 10% ou menos, as pessoas com níveis de colesterol LDL de 100 mg por decilitro ou menos, as pessoas sem síndrome metabólica e as pessoas com níveis elevados de proteína C-reactiva de alta sensibilidade, mas sem outro fator de risco importante
        • o ensaio também mostrou reduções robustas nos eventos cardiovasculares com a terapia com estatinas nas mulheres e nas populações negra e hispânica, para as quais os dados sobre prevenção primária são limitados
      • o grupo da rosuvastatina não teve um aumento significativo de miopatia ou cancro, mas teve uma maior incidência de diabetes reportada pelo médico
  • aparentemente pessoas saudáveis sem hiperlipidemia, mas com níveis elevados de proteína C-reactiva de alta sensibilidade, a rosuvastatina reduziu significativamente a incidência de eventos cardiovasculares importantes

Notas:

• A PCR como teste de rastreio para identificar doentes em risco de doença cardiovascular
  • Ao avaliar como utilizar o teste da proteína C-reactiva de alta sensibilidade na prática, é importante compreender como foram selecionados os participantes no JUPITER
    • 89.890 indivíduos que compareceram a uma consulta clínica parecem ter sido pré-selecionados para excluir os que tinham feito anteriormente terapêutica hipolipemiante, diabetes, níveis elevados de creatinina sérica ou hipertensão mal controlada
      • na consulta de rastreio, cerca de 80% dos restantes indivíduos foram excluídos, a maioria devido aos níveis de colesterol LDL ou de proteína C-reactiva de alta sensibilidade. Para compreender quem pode beneficiar do teste da proteína C-reactiva de alta sensibilidade, deve ser feita uma análise pormenorizada da forma como o risco cardiovascular estimado (e real) dos indivíduos rastreados se alterou com base nos seus níveis de proteína C-reactiva de alta sensibilidade, particularmente em relação aos limiares de risco geralmente aceites e em subgrupos-chave, como as mulheres
• risco relativo:
  • as reduções do risco relativo alcançadas com a utilização da terapêutica com estatinas no JUPITER foram claramente significativas
    • os ensaios anteriores com estatinas (a maioria dos quais utilizou critérios de nível de colesterol LDL para a inscrição) relataram geralmente uma redução de 20% no risco vascular por cada 1 mmol por litro (38,7 mg por decilitro) de redução absoluta no nível de colesterol LDL
      • O que, no nosso estudo, teria previsto uma redução proporcional no número de eventos de aproximadamente 25%. No entanto, a redução do risco observada no estudo JUPITER, no qual a inclusão se baseou em níveis elevados de proteína C-reactiva de alta sensibilidade e não em níveis elevados de colesterol LDL, foi quase o dobro desta magnitude e revelou um benefício relativo maior do que o encontrado na maioria dos ensaios anteriores com estatinas
    • no entanto...as diferenças absolutas no risco são mais importantes do ponto de vista clínico do que as reduções relativas no risco para decidir se se deve recomendar a terapêutica medicamentosa, uma vez que os benefícios absolutos do tratamento devem ser suficientemente grandes para justificar os riscos e custos associados
      • a proporção de participantes com eventos cardíacos graves no JUPITER foi reduzida de 1,8% (157 de 8901 indivíduos) no grupo placebo para 0,9% (83 de 8901 indivíduos) no grupo da rosuvastatina; assim, 120 participantes foram tratados durante 1,9 anos para evitar um evento
• risco de diabetes
  • níveis significativamente mais elevados de hemoglobina glicada e incidência de diabetes no grupo da rosuvastatina no JUPITER (3,0%, vs. 2,4% no grupo placebo; P=0,01)

Referências:

• 1. Ridker PM et al. e o Grupo de Estudo JUPITER Rosuvastatina para Prevenir Eventos Vasculares em Homens e Mulheres com Proteína C-Reactiva Elevada NEJM 2008
• 2. Editorial. Expandindo a órbita da prevenção primária - indo além do JUPITER NEJM 2008.