Agentes hipoglicémicos orais e gravidez

Existem provas relacionadas com complicações maternas e neonatais em gravidezes de mulheres diabéticas tratadas com agentes hipoglicémicos orais (1):

• um estudo de coorte que incluiu todas as grávidas diabéticas tratadas oralmente, registadas consecutivamente, num serviço de obstetrícia diabética de um hospital universitário
  • 50 mulheres tratadas com metformina, 68 mulheres tratadas com sulfonilureias durante a gravidez e um grupo de referência de 42 mulheres diabéticas tratadas com insulina durante a gravidez
  • a prevalência de pré-eclâmpsia aumentou significativamente no grupo de mulheres tratadas com metformina em comparação com as mulheres tratadas com sulfonilureia ou insulina (32 vs. 7 vs. 10%, P < 0,001)
  • não se observou qualquer diferença na morbilidade neonatal entre os grupos tratados com insulina e tratados por via oral; não se registaram casos de hipoglicemia grave ou iterícia nos grupos tratados por via oral. No entanto, no grupo de mulheres tratadas com metformina no terceiro trimestre, a mortalidade perinatal aumentou significativamente em comparação com as mulheres não tratadas com metformina (11,6 vs. 1,3%, P < 0,02)
    • os autores concluíram que o tratamento com metformina durante a gravidez estava associado a um aumento da prevalência de pré-eclâmpsia e a uma elevada mortalidade perinatal
      
      
• no entanto, uma revisão sistemática mais recente concluiu que não foram encontradas diferenças substanciais nos resultados maternos ou neonatais com o uso de gliburida ou metformina em comparação com o uso de insulina em mulheres com diabetes gestacional (2)
  
  
• um estudo de caso-controlo de base populacional concluiu que não havia provas de um aumento do risco de todas as anomalias congénitas não genéticas combinadas após a exposição à metformina durante o primeiro trimestre (3)
  
  
• As diretrizes NICE referem (4):
  • no que respeita à utilização de metformina e glibenclamida na gravidez:
    • metformina
      • embora a metformina seja habitualmente utilizada na prática clínica do Reino Unido no tratamento da diabetes na gravidez e na lactação, e existam fortes provas da sua eficácia e segurança (apresentadas na versão completa das orientações), à data da publicação (fevereiro de 2015) a metformina não dispunha de uma autorização de introdução no mercado do Reino Unido para esta indicação. O resumo das caraterísticas do produto informa que, quando uma paciente planeia engravidar e durante a gravidez, a diabetes não deve ser tratada com metformina, devendo ser utilizada insulina para manter os níveis de glucose no sangue. O prescritor deve seguir as orientações profissionais relevantes, assumindo total responsabilidade pela decisão. O consentimento informado deve ser obtido e documentado
        
    • glibenclamida
      • à data da publicação (fevereiro de 2015), a glibenclamida estava contra-indicada para utilização até à 11ª semana de gestação e não tinha autorização de comercialização no Reino Unido para utilização durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez em mulheres com diabetes gestacional. O prescritor deve seguir as orientações profissionais relevantes, assumindo total responsabilidade pela decisão. O consentimento informado deve ser obtido e documentado

O NICE forneceu orientações sobre a segurança da medicação para a diabetes antes da conceção e durante a gravidez e a amamentação (4):

• agentes hipoglicémicos orais
  • as mulheres com diabetes podem ser aconselhadas a utilizar metformina como adjuvante ou alternativa à insulina no período pré-concecional e durante a gravidez, quando os benefícios prováveis da melhoria do controlo glicémico ultrapassarem o potencial de danos. A glibenclamida também pode ser utilizada durante a gravidez (4). Todos os outros agentes hipoglicemiantes orais devem ser descontinuados antes da gravidez e a insulina deve ser substituída
• insulina
  • os análogos de insulina de ação rápida (aspart e lispro) são seguros para utilização durante a gravidez
    • os profissionais de saúde devem estar cientes de que os dados de ensaios clínicos e de outras fontes não sugerem que os análogos de insulina de ação rápida (aspart e lispro) afectem negativamente a gravidez ou a saúde do feto ou do recém-nascido (3)
  • as mulheres com diabetes tratada com insulina que planeiam engravidar devem ser informadas de que não existem provas suficientes sobre a utilização de análogos de insulina de ação prolongada durante a gravidez. Por conseguinte, a insulina isofano (também conhecida como insulina NPH) continua a ser a primeira escolha para a insulina de ação prolongada durante a gravidez. Considerar a continuação do tratamento com análogos de insulina de ação prolongada (insulina detemir ou insulina glargina) em mulheres com diabetes que tenham estabelecido um bom controlo da glicemia antes da gravidez
• conselhos específicos para o controlo da diabetes gestacional:
  • a terapêutica hipoglicemiante para mulheres com diabetes gestacional (que pode incluir insulina regular, análogos de insulina de ação rápida [aspart e lispro] e/ou agentes hipoglicemiantes orais [metformina e glibenclamida]) deve ser adaptada ao perfil glicémico e à aceitabilidade de cada mulher
• amamentação
  • as mulheres com diabetes tipo 2 pré-existente que estejam a amamentar podem retomar ou continuar a tomar metformina e glibenclamida imediatamente após o parto, mas outros agentes hipoglicemiantes orais devem ser evitados durante a amamentação
• os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os antagonistas dos receptores da angiotensina-II
  • devem ser descontinuados antes da conceção ou logo que a gravidez seja confirmada. Devem ser substituídos por agentes anti-hipertensores alternativos adequados para utilização durante a gravidez
• estatinas
  • devem ser descontinuados antes da gravidez ou assim que a gravidez for confirmada

Metformina na gravidez - revisão da evidência (5)

• foi efectuada uma revisão sistemática/meta-análise
  • revisão (35 estudos; n=8033 gravidezes) observou
    • menor ganho de peso gestacional em gestações randomizadas para metformina (MF) vs. outros tratamentos (p <0,0001)
      
      
    • menor probabilidade de pré-eclâmpsia em MF (OR 0,69, IC 95% 0,50-0,95;p =0,02)
      
      
    • o aumento do risco de efeitos secundários GI foi maior no grupo MF

Na sequência de uma revisão europeia dos dados de um estudo de coorte não intervencional de registos populacionais na Finlândia (o CLUE ), a informação do produto para a metformina está a ser actualizada para permitir a utilização da metformina durante a gravidez e a fase periconcepcional como complemento ou alternativa à insulina, se clinicamente necessário (6):

• os resultados do estudo foram tranquilizadores, não tendo sido identificados sinais de segurança preocupantes para a utilização de metformina na gravidez, quer para as mulheres grávidas quer para os seus bebés
• entre os resultados secundários, foram observadas taxas semelhantes de nascimentos pequenos (baixo peso) para a idade gestacional com a exposição à metformina e no grupo de pacientes com diabetes gestacional não tratada
  • pelo contrário, observou-se um risco acrescido de nascimentos pequenos para a idade gestacional com a exposição à metformina em comparação com a insulina, o que pode estar relacionado com um aumento global do peso corporal devido à utilização de insulina

Referência:

1. Diabet Med. 2000 Jul;17(7):507-11
2. Nicholson W et al. Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review.Obstet Gynecol. 2009 Jan;113(1):193-205
3. Dado JE et al. Exposição à metformina no primeiro trimestre da gravidez e risco de todas as anomalias congénitas ou específicas: estudo exploratório de caso-controlo.BMJ 2018; 361
4. NICE (fevereiro de 2015). Diabetes na gravidez Gestão da diabetes e das suas complicações desde a pré-conceção até ao período pós-natal
5. Tarry-Adkins JL, Ozanne SE, Aiken CE. Impacto do tratamento com metformina durante a gravidez nos resultados maternos: uma revisão sistemática / meta-análise. Sci Rep. 2021 abril 29;11(1):9240. doi: 10.1038/s41598-021-88650-5. PMID: 33927270; PMCID: PMC8085032
6. MHRA (março de 2022). Metformina na gravidez: estudo não mostra preocupações de segurança Atualização de segurança de medicamentos volume 15, edição 8: março de 2022: 3.