Este tipo de reação de hipersensibilidade é mediado pela ação de linfócitos e não de anticorpos.
O processo desenvolve-se ao longo de mais de 12 horas e pode demorar 2 a 3 dias a evoluir.
A reação envolve células T sensibilizadas que, em resposta ao antigénio, libertam linfocinas e interleucinas e podem também matar diretamente as células alvo. Verifica-se uma infiltração de células mononucleares no local de deposição do antigénio.
Um exemplo de uma reação de hipersensibilidade de tipo IV é a resposta à tuberculina.
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