Toxina botulínica

A toxina botulínica purificada (BTX) foi a primeira toxina bacteriana utilizada como medicamento

• Bactérias e toxinas do género Clostridium
  • As bactérias do género Clostridium são bacilos esporulantes, anaeróbios obrigatórios e Gram-positivos
    • Os esporos de C. botulinum são omnipresentes, distribuindo-se amplamente no solo e nos sedimentos marinhos em todo o mundo e encontram-se frequentemente no trato intestinal de animais domésticos de pastoreio
    • em condições ambientais ou laboratoriais adequadas, os esporos podem germinar, dando origem a células vegetativas que produzirão toxina
    • O C. botulinum cresce e produz neurotoxina nas condições anaeróbicas frequentemente encontradas no enlatamento ou na conservação de alimentos
      • Foram descritas sete estirpes diferentes de Clostridium (designadas A, B, C (1 e 2), D, E, F e G), e cada uma produz uma neurotoxina distinta, identificada pela letra correspondente à estirpe bacteriana que a produz; assim, existem 7 neurotoxinas distintas (BTX-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G) (1)
        • os seres humanos podem ser afetados pelas toxinas de 5 estirpes (A, B, E, F e G) e não são afetados pelas toxinas das estirpes C e D
        • todas as 7 toxinas podem potencialmente causar botulismo nos seres humanos, caso a exposição seja suficientemente elevada
        • todas as 7 neurotoxinas são estruturalmente semelhantes, mas imunologicamente distintas
          • existe alguma reatividade cruzada sérica entre os serótipos, uma vez que partilham alguma homologia de sequência entre si, bem como com a toxina tetânica
            
            
• Indicações terapêuticas
  • A BTX evoluiu de um veneno para uma ferramenta clínica versátil para uma lista crescente de condições resultantes de hiperfunção muscular
  • na região da cabeça e pescoço, esta lista inclui distonias focais, tiques vocais e gaguez, acalasia cricofaríngea, várias manifestações de tremor, espasmo hemifacial, disfunção da articulação temporomandibular, enxaqueca, bruxismo, mialgias mastigatórias, sialorreia e hiperidrose
  • o uso da toxina botulínica tipo A (BTX-A) é recomendado como opção terapêutica no tratamento da síndrome da bexiga hiperativa (OAB) e da hiperatividade idiopática do detrusor (2)
    
    
• Estrutura e toxicidade
  • As toxinas produzidas pelas bactérias clostridiais são complexos proteicos de elevado peso molecular que incluem três proteínas-chave: uma toxina de 150 kDa, uma proteína hemaglutinina não tóxica e uma proteína não hemaglutinina não tóxica
    • A toxina de 150 kDa é composta por uma cadeia pesada de 100 kDa e uma cadeia leve de 50 kDa. Ligações dissulfureto e não covalentes unem as cadeias pesada e leve, sendo ambas necessárias para a neurotoxicidade100. A BTX é a substância mais tóxica conhecida
      • é 4 vezes mais letal em ratos do que a toxina tetânica, 1 × 10^10 vezes mais letal do que o curare e 100 × 10^10 vezes mais letal do que o cianeto de sódio
      • A dose estimada para o ser humano (assumindo um peso de 70 kg) da toxina do tipo A letal para 50% de uma população exposta (a LD50) é estimada, com base em estudos em animais, em aproximadamente 0,09-0,15 µg por administração intravenosa, 0,7-0,9 µg por inalação e 70 µg por via oral
      • com base em resultados de estudos em primatas
        • A LD50 humana para a injeção intramuscular de BTX é estimada em 2500-3000 U para um adulto de 70 kg (35-40 U/kg)
          
          
• mecanismo de ação
  • A BTX é uma protease que provoca uma desnervação química temporária do músculo esquelético, bloqueando a libertação de acetilcolina mediada por Ca²⁺ a partir das terminações nervosas dos neurónios motores alfa e gama (junção mioneural), produzindo um enfraquecimento transitório e dependente da dose da atividade muscular, tornando-a não funcional, sem efeitos sistémicos
  • Acredita-se que a inibição da contração muscular seja seguida pelo surgimento de novos terminais axonais, o que resulta na regeneração sináptica e no restabelecimento da transmissão neuromuscular
  • As 7 neurotoxinas apresentam toxicidades específicas diferentes, durações de persistência nas células nervosas diferentes e potências diferentes
  • todos os serótipos de BTX, em última análise, inibem a libertação de acetilcolina
  • O efeito clínico ocorre aproximadamente 3 a 7 dias (normalmente observado após 1 a 3 dias) após a administração, seguido de 1 a 2 semanas de efeito máximo, que depois se estabiliza num patamar moderado até à recuperação total dos nervos no prazo de 3 a 6 meses (normalmente em cerca de 3 meses)
    
    
• complicações
  • O Botox apresenta uma ampla margem de segurança
  • os efeitos secundários mais importantes relatados para a utilização cosmética da toxina botulínica incluem imunogenicidade, alergia e complicações locais. Os anticorpos neutralizantes contra as toxinas BTX-A podem levar à perda do efeito do tratamento. A resistência clínica à BTX-A foi estimada em até 7%
  • em teoria, uma vez que a albumina humana é utilizada na preparação do Botox, um doente poderia apresentar uma reação alérgica, mas não foi relatado qualquer caso (1)
  • Podem ocorrer efeitos adversos, tais como dor, edema, eritema, equimose e hipoestesia de curta duração, após a injeção de BTX-A
    • em aplicações terapêuticas, as complicações foram na sua maioria locais e relativamente ligeiras. Existe uma vasta lista que inclui (1):
      • dor, eritema e equimose na região injetada; infeção no local da injeção
      • olhos secos, boca caída, ptose e edema palpebral, fraqueza dos músculos faciais, assimetria da expressão facial durante movimentos faciais dinâmicos, xerostomia, disfagia transitória, abertura bucal restrita, regurgitação nasal e fala nasal, dor de cabeça, visão turva, tonturas, perturbações gástricas, fraqueza no pescoço, alterações na voz, luxação recorrente da mandíbula, disartria, cálculos nos ductos salivares e lesões locais das artérias carótidas ou ramos do nervo facial
      • foram relatadas dificuldades na mastigação e na respiração, bem como risco de aspiração (1)
    • os efeitos secundários sistémicos são raramente relatados, geralmente não estão relacionados com a dose e podem incluir fraqueza transitória, fadiga, náuseas e prurido
      • Foram relatadas síndromes semelhantes às da gripe, mas são geralmente de curta duração
      • alguns efeitos adversos, como a xerostomia e a disfagia, são observados com maior frequência após o tratamento com BTX-B do que com BTX-A
        
        
• contra-indicações
  • As contraindicações do BTX-A são, em geral, poucas
    • A Allergan (fabricante do BTX-A) enumera como contraindicações do Botox a gravidez e a amamentação, distúrbios da junção neuromuscular (miastenia gravis, esclerose lateral amiotrófica, miopatias) e interações medicamentosas teóricas (antibióticos aminoglicosídicos, quinidina, bloqueadores dos canais de cálcio, sulfato de magnésio, succinilcolina e polimixina)
    • Outras contraindicações relatadas são a síndrome de Eaton-Lambert e a hipersensibilidade à BTX ou a um dos seus ingredientes

Referência:

• 1) Majid OW. Utilização clínica das toxinas botulínicas na cirurgia oral e maxilofacial. Int J Oral Maxillofac Surg. Março de 2010;39(3):197-207. Epub 2 de dezembro de 2009.
• 2) Apostolidis P et al. Recomendações sobre a utilização da toxina botulínica no tratamento de distúrbios do trato urinário inferior e disfunções do pavimento pélvico: um relatório de consenso europeu. Eur Urol 2009;55: 100-120.