Toxina botulínica

A toxina botulínica purificada (BTX) foi a primeira toxina bacteriana utilizada como medicamento

• Bactérias e toxinas do género Clostridium
  • As bactérias da espécie Clostridium são bacilos Gram-positivos esporulados, anaeróbios obrigatórios
    • os esporos de C. botulinum são omnipresentes, distribuindo-se amplamente no solo e nos sedimentos marinhos em todo o mundo e encontrando-se frequentemente no trato intestinal de animais domésticos de pasto
    • em condições ambientais ou laboratoriais adequadas, os esporos podem germinar em células vegetativas que produzirão a toxina
    • O C. botulinum cresce e produz neurotoxina nas condições anaeróbias frequentemente encontradas no enlatamento ou na conservação de alimentos
      • foram descritas sete estirpes diferentes de Clostridium (designadas A, B, C (1 e 2), D, E, F e G), e cada uma produz uma neurotoxina distinta identificada pela letra correspondente da estirpe bacteriana que a produz, pelo que existem 7 neurotoxinas distintas (BTX-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G) (1)
        • os seres humanos podem ser afectados pelas toxinas de 5 estirpes (A, B, E, F e G) e não são afectados pelas toxinas das estirpes C e D
        • todas as 7 toxinas podem potencialmente causar botulismo nos seres humanos, dada uma exposição suficientemente elevada
        • as 7 neurotoxinas são estruturalmente semelhantes mas imunologicamente distintas
          • existe alguma reatividade cruzada no soro entre os serotipos porque partilham alguma homologia de sequência entre si, bem como com a toxina do tétano
            
            
• indicações terapêuticas
  • A BTX evoluiu de um veneno para uma ferramenta clínica versátil para uma lista crescente de doenças resultantes de hiperfunção muscular
  • na cabeça e no pescoço, esta lista inclui distonias focais, tiques vocais e gaguez, acalasia cricofaríngea, várias manifestações de tremor, espasmo hemifacial, disfunção da articulação temporomandibular, enxaqueca, bruxismo, mialgias mastigatórias, sialorreia e hiperidrose
  • a utilização de toxina botulínica-A (BTX-A) é recomendada como opção de tratamento no tratamento da síndrome da bexiga hiperactiva (BH) e da hiperatividade idiopática do detrusor (2)
    
    
• estrutura e toxicidade
  • As toxinas produzidas pelas bactérias clostridiais são complexos proteicos de elevado peso molecular que incluem 3 proteínas principais: uma toxina de 150 kDa, uma proteína hemaglutinina não tóxica e uma proteína não hemaglutinina não tóxica
    • a toxina de 150 kDa é composta por uma cadeia pesada de 100 kDa e uma cadeia leve de 50 kDa. As cadeias pesada e leve são ligadas por ligações dissulfureto e não covalentes e ambas as cadeias são necessárias para a neurotoxicidade100. O BTX é o material mais tóxico conhecido
      • é 4 vezes mais letal em ratos do que a toxina do tétano, 1 × 10^10 mais letal do que o curare e 100 × 10^10 mais letal do que o cianeto de sódio
      • a dose humana estimada (assumindo um peso de 70 kg) de toxina de tipo A letal para 50% de uma população exposta (a DL50) é estimada, com base em estudos com animais, em aproximadamente 0,09-0,15 µg por administração intravenosa, 0,7-0,9 µg por inalação e 70 µg por administração oral
      • com base em resultados de estudos em primatas
        • a DL50 humana para injeção intramuscular de BTX é estimada em 2500-3000 U para um adulto de 70 kg (35-40 U/kg)
          
          
• mecanismo de ação
  • A BTX é uma protease que provoca a desnervação química temporária do músculo esquelético, bloqueando a libertação de acetilcolina mediada por Ca+2 a partir das terminações nervosas dos neurónios motores alfa e gama (junção mioneural), produzindo um enfraquecimento transitório, dependente da dose, da atividade muscular, tornando-a não funcional, sem efeitos sistémicos
  • Acredita-se que a inibição da contração muscular seja seguida pela formação de novos terminais axonais, o que resulta na regeneração sináptica e no restabelecimento da transmissão neuromuscular
  • 7 neurotoxinas têm diferentes toxicidades específicas, diferentes durações de persistência nas células nervosas e diferentes potências
  • todos os serotipos de BTX, em última análise, inibem a libertação de acetilcolina
  • o efeito clínico ocorre cerca de 3-7 dias (normalmente observado após 1-3 dias) após a administração, seguido de 1-2 semanas de efeito máximo, que depois se estabiliza num patamar moderado até à recuperação total do nervo no prazo de 3-6 meses (normalmente em cerca de 3 meses)
    
    
• complicações
  • O Botox tem uma grande margem de segurança
  • os efeitos secundários mais importantes registados para a utilização cosmética da BTX incluem imunogenicidade, alergia e complicações locais. Os anticorpos neutralizantes das toxinas BTX-A podem levar à perda do efeito do tratamento. A resistência clínica à TxB-A foi estimada em 7%
  • teoricamente, uma vez que a albumina humana é utilizada na preparação do Botox, um doente poderia apresentar uma reação alérgica, mas não foi relatado nenhum caso (1)
  • podem ocorrer efeitos adversos como dor, edema, eritema, equimose e hipoestesia de curta duração após a injeção de BTX-A
    • em aplicações terapêuticas, as complicações foram maioritariamente locais e relativamente ligeiras. Existe uma vasta lista e estas incluem (1):
      • dor, eritema, equimose da região injectada; infeção no local da injeção
      • olhos secos, abatimento da boca, ptose e edema das pálpebras, fraqueza dos músculos faciais, assimetria da expressão facial durante os movimentos faciais dinâmicos, xerostomia, disfagia transitória, restrição da abertura da boca, regurgitação nasal e fala nasal, dor de cabeça, visão turva, tonturas, perturbações do estômago, fraqueza do pescoço, alterações da voz, deslocação recorrente da mandíbula, disartria, cálculos dos canais salivares e lesões locais das artérias carótidas ou dos ramos do nervo facial
      • foram notificadas dificuldades na mastigação e na respiração e risco de aspiração (1)
    • os efeitos secundários sistémicos são raramente notificados, geralmente não relacionados com a dose, e podem incluir fraqueza transitória, fadiga, náuseas e prurido
      • foram notificados síndromes gripais, mas são geralmente de curta duração
      • alguns efeitos adversos, como a xerostomia e a disfagia, são mais frequentemente observados após o tratamento com a BTX-B do que com a BTX-A
        
        
• contra-indicações
  • as contra-indicações para a BTX-A são geralmente poucas
    • A Allergan (preparação da BTX-A) enumera as contra-indicações do Botox como gravidez e amamentação, perturbações da junção neuromuscular (miastenia gravis, esclerose lateralizante amiotrófica, miopatias) e interações medicamentosas teóricas (antibióticos aminoglicosídeos, quinidina, bloqueadores dos canais de cálcio, sulfato de magnésio, succinilcolina e polimixina)
    • outras contra-indicações notificadas são a síndrome de Eaton-Lambert e a hipersensibilidade à TxB ou a um dos seus componentes

Referências:

• 1) Majid OW. Uso clínico de toxinas botulínicas em cirurgia oral e maxilofacial. Int J Oral Maxillofac Surg. 2010 Mar;39(3):197-207. Epub 2009 Dec 2.
• 2) Apostolidis P et al. Recommendations on the use of botulinum toxin in the treatment of lower urinary tract disorders and pelvic floor dysfunctions: a European consensus report. Eur Urol 2009;55: 100-120.