BRCA2 e cancro da próstata

A base de provas sugere um aumento mais pronunciado do risco de cancro da próstata associado a mutações do gene BRCA2 do que do gene BRCA1. As provas são analisadas a seguir:

A mutação germinativa do gene supressor de tumores BRCA2 aumenta substancialmente o risco de desenvolver cancro da próstata (PCa) ao longo da vida

• nos portadores de mutações no gene BRCA2, o cancro da próstata localizado progride rapidamente para cancro da próstata metastático resistente à castração (mCRPC), com taxas de sobrevivência de 5 anos específicas para o cancro de 50-60% (1,2)
• Os tumores com mutações BRCA2 também apresentam uma frequência aumentada de carcinoma intraductal (IDC), uma patologia que prevê um resultado adverso tanto no CaP familiar como no esporádico (3,4)

Os tumores da próstata que surgem em homens com uma mutação germinal inactivadora do BRCA2 (CaP mutante BRCA2) são excecionalmente agressivos, associados a uma idade de início mais jovem, têm taxas mais elevadas de gânglios linfáticos e de metástases à distância, e uma mortalidade aumentada em relação à doença esporádica não mutante BRCA2 (2,4,5)

Cheng et al observam que os homens portadores de BRCA1/2 PV (variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas) correm um risco acrescido de cancro da próstata, cancro do pâncreas e cancro da mama.

As origens moleculares da agressividade clínica do cancro da próstata com mutações BRCA2 são desconhecidas.

O rastreio com PSA em doentes com BRCA2 (5):

• demonstrou que, após 3 anos de testes de antigénio específico da próstata (PSA), foram detectados cancros da próstata mais graves em homens com mutações BRCA2 do que naqueles sem essas mutações.
  • O estudo mostrou também que os portadores de BRCA2 foram diagnosticados numa idade mais jovem (61 vs 64 anos; p = 0,04) e tinham mais probabilidades de ter doença clinicamente significativa do que os não portadores de BRCA2 (77% vs 40%; p = 0,01)
  • a taxa de incidência de cancro por 1000 pessoas-ano foi mais elevada nos portadores de BRCA2 do que nos não portadores (19,4 vs 12,0; p = 0,03)
  • não foram detectadas diferenças na idade ou nas caraterísticas do tumor entre os portadores de BRCA1 e os não portadores de BRCA1
• os autores do estudo recomendaram que fosse oferecido aos homens portadores de BRCA2 um rastreio sistemático de PSA

Notas:

• BRCA1 versus BRCA2 e risco de cancro da próstata
  • Nyberg et al descobriram que os portadores de mutações BRCA2 têm um risco elevado de desenvolver cancro da próstata, particularmente um cancro da próstata mais agressivo
    • Os portadores de BRCA2 tinham um SIR (rácio de incidência padronizado) de 4,45 (intervalo de confiança de 95% [IC] 2,99-6,61) e um risco absoluto de cancro da próstata de 27% (IC 95% 17-41%) e 60% (IC 95% 43-78%) aos 75 e 85 anos de idade, respetivamente
    • Os portadores de BRCA1 apresentaram um SIR de cancro da próstata de 2,35; o risco absoluto de cancro da próstata foi de 21% aos 75 anos de idade e de 29% aos 85 anos de idade
  • Li et al mostraram que as variantes BRCA2 estavam associadas a um risco acrescido de cancro da próstata; mas as variantes BRCA1 não estavam
  • Foi realizada uma avaliação baseada em provas da associação entre a linha germinal patogénica/provável patogénica (P/LP) utilizando dados do UK Biobank e da Johns Hopkins School of Medicine, incluindo 22.052 doentes com PCA e 191.055 controlos não afectados (9):
    • a análise e os grandes estudos publicados fornecem provas estatísticas de que as mutações P/LP em HOXB13, BRCA2, ATM, CHEK2e MSH2 estão associados ao risco de CaP, com ORs estimados para CaP entre 1,81 e 4,05
    • as provas são consistentes e mais fortes para BRCA2e fraca para BRCA1
    • demonstram que as mutações P/LP em BRCA2 e ATM estão associadas a um PCa agressivo

Referência:

1. Castro, E. et al. Effect of BRCA mutations on metastatic relapse and causespecific survival after radical treatment for localised prostate cancer. Eur. Urol. 2015; 68:186-193.
2. Castro, E. et al. As mutações germinativas BRCA estão associadas a um risco mais elevado de envolvimento nodal, metástases à distância e resultados de sobrevivência pobres no cancro da próstata. J. Clin. Oncol. 2013; 31: 1748-1757.
3. Risbridger, G. P. et al. Os xenoenxertos derivados de pacientes revelam que o carcinoma intraductal da próstata é uma patologia proeminente em portadores de mutações BRCA2 com cancro da próstata e correlaciona-se com um mau prognóstico. Eur. Urol. 2015; 67: 496-503
4. Liede, A., Karlan, B. Y. & Narod, S. A. Riscos de cancro para homens portadores de mutações germinativas em BRCA1 ou BRCA2: uma revisão da literatura. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 735-742
5. Page EC et al. Resultados provisórios do estudo IMPACT: Evidence for Prostate-specific Antigen Screening in BRCA2 Mutation Carriers (Evidência para o rastreio do antigénio específico da próstata em portadores da mutação BRCA2). Jornal Europeu de Urologia (na imprensa - 19 de setembro de 2019)
6. Cheng HH, Shevach JW, Castro E, et al. BRCA1, BRCA2e riscos associados de cancro e gestão para pacientes do sexo masculino: A Review. JAMA Oncol. Publicado online em 25 de julho de 2024.
7. Nyberg T et al. Riscos de Cancro da Próstata para Portadores de Mutações BRCA1 e BRCA2 do Sexo Masculino: Um Estudo de Coorte Prospetivo. Eur Urol. 2020 Jan;77(1):24-35.
8. Li S et al. Riscos de cancro associados a BRCA1 e BRCA2 Variantes Patogénicas. J Clin Oncol. 2022 May 10;40(14):1529-1541.
9. Xu J et al. Teste de linha germinativa para pacientes com cancro da próstata: Avaliação baseada em evidências dos genes recomendados pelas diretrizes da NCCN. Prostate. 2025 Sep;85(12):1087-1095