Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

A hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HFH) é uma doença autossómica dominante rara que foi reconhecida e na qual se verifica uma redução da excreção urinária de cálcio - inferior a 200 mg (5mmol) por 24 horas - na presença de hipercalcemia (1,2)

• FHH (3,4,5)
  • causada por mutações inactivadoras no gene do recetor de deteção de cálcio (CASR) que conduzem a uma hipossensibilidade geral ao cálcio, hipercalcemia compensatória e hipocalciúria
    • e, menos frequentemente, por mutação do gene GNA11 ou AP2S1
    • O CASR codifica os receptores sensíveis ao cálcio
      • altamente expressos nas células paratiróides, onde detectam a concentração de cálcio sérico e regulam a supressão da secreção de PTH pelo cálcio sérico
        • a expressão mutante no rim na FHH causa um aumento da reabsorção tubular renal de cálcio (hipocalciúria)
  • a hereditariedade é autossómica dominante
    
    
  • semelhante à HPTP, a FHH é caracterizada por hipercalcemia, hormona paratiroide plasmática não suprimida ou elevada e função renal tipicamente normal
    
    
  • o fenótipo é normal e os sintomas hipercalcémicos estão geralmente ausentes
    
    
  • A caraterística principal é uma excreção de cálcio na urina relativamente baixa, em contraste com o HPTP, em que a excreção de cálcio na urina está aumentada
    
    
  • o estado da vitamina D, medido pela 25-hidroxivitamina D plasmática, foi considerado normal com variações sazonais normais, enquanto a 1,25-di-hidroxivitamina D plasmática foi considerada ligeiramente aumentada em comparação com o normal (3)
    
    
  • os valores Z da densidade mineral óssea são normais, apesar de uma renovação óssea ligeiramente aumentada
    
    
• Os diagnósticos diferenciais incluem principalmente PHPT, mas em alguns casos também hipercalcemia de malignidade e uso de diuréticos tiazídicos.

Em geral, a FHH não requer tratamento (3)

• Recomenda-se um procedimento de diagnóstico em duas etapas (3)
  • primeiro, o rácio cálcio/creatinina é medido a partir de uma urina de 24 horas
  • em segundo lugar, todos os doentes com um rácio de depuração de cálcio/creatinina igual ou inferior a 0,020 são testados para detetar mutações no gene CASR
    • embora tenha sido afirmado que, na hipercalcemia hipocalciúrica familiar, o rácio de depuração Ca/Cr é tipicamente inferior a 0,01 (2)
  • a sensibilidade de diagnóstico desta configuração é de 98%

O NICE sugere que, para diferenciar o hiperparatiroidismo primário da hipercalcemia hipocalciúrica familiar, se meça a excreção de cálcio na urina utilizando qualquer um dos seguintes testes (4)

• excreção urinária de cálcio de 24 horas
• rácio aleatório de excreção renal de cálcio:creatinina
• rácio aleatório de depuração de cálcio:creatinina.
  
  

Não está indicado qualquer tratamento, uma vez que não há resposta à paratiroidectomia. O prognóstico é excelente.

Existe uma forma autossómica recessiva muito rara que é letal, a menos que seja realizada paratiroidectomia.

Notas (5):

• A FHH causa hipercalcemia ao longo da vida com caraterísticas que se sobrepõem ao HPTP típico
  • A incompletude desta sobreposição levou a nomenclaturas divergentes para a FHH. Comparo duas nomenclaturas
  • uma define a FHH como uma entidade distinta do HPT. A outra agrupa a FHH com o HPT mas condiciona a FHH como um HPT atípico
    • muitas caraterísticas da FHH são partilhadas com o PHPT e, por isso, apoiam a FHH como uma forma de PHPT. Estas caraterísticas incluem uma mutação que se expressa principalmente nas células paratiróides. A mutação causa uma insensibilidade das células paratiróides ao cálcio extracelular in vivo e in vitro, um desvio para a direita do ponto de ajuste para a supressão da secreção de PTH pelo cálcio. A PTH sérica é normal ou ligeiramente elevada, ou seja, não é adequadamente suprimida pela hipercalcemia
    • Algumas outras caraterísticas não são partilhadas com o HPTP e podem apoiar a FHH como uma entidade distinta. Estas incluem o início da hipercalcemia na primeira semana de vida, a persistência frequente de hipercalcemia após paratiroidectomia subtotal e hipocalciúria
    • o autor desta revisão concluiu que as caraterísticas que apoiam a FHH como uma forma de PHPT são mais fortes do que aquelas que favorecem a FHH como uma entidade distinta (5)

Referência:

1. Famial hypocalciuric hypercalcaemia. Lancet 1982; 319(8270): 488-489
2. Younes NA et al. Laboratory screening for hyperparathyroidism.Rastreio laboratorial do hiperparatiroidismo. Clin Chim Ata. 2005 Mar;353(1-2):1-12. Revisão.
3. Christensen SE et al. Hipercalcemia hipocalciúrica familiar: uma revisão.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011 Dec;18(6):359-70
4. NICE (maio de 2019). Hiperparatiroidismo primário
5. Marx SJ. Hipercalcemia hipocalciúrica familiar como forma atípica de hiperparatiroidismo primário.J Bone Miner Res. 2018 Jan;33(1):27-31