Genética

A síndrome do X frágil aumenta de gravidade ao longo das gerações de uma família afetada. Este fenómeno é designado por antecipação genética.

O gene mais frequentemente responsável é o FMR-1 (atraso mental familiar 1).

A expressão do gene FMR-1 (locus FRAXA) é perturbada por um grande número de repetições de trinuclotideos (CGG). O número de repetições determina o fenótipo:

• normal - menos de 50 repetições CGG
• pré-mutação - 50-230 repetições
• mutação - centenas de repetições

A pré-mutação não prejudica a inteligência, mas é instável. Durante a oogénese, mas não durante a espermatogénese, a pré-mutação pode expandir-se para formar a mutação completa.

Dos doentes portadores da mutação completa:

• 80% dos homens têm atraso mental
• 20% dos homens são normais e são chamados de "homens transmissores"
• 30% das mulheres têm um atraso mental ligeiro (exceto se o gene for herdado de um homem transmissor, caso em que a filha não é afetada mas é portadora obrigatória)

Foram descobertos mais dois loci para a síndrome do X frágil, ambos causados por uma expansão CGG/CCG:

• FRAXE
• FRAXF

Referências:

• 1) Annemieke, JMH. et al. (1991). Cell. 65, 905-14.
• 2) Knight, SJL. et al. (1993). Cell. 74, 127-134.
• 3) Parrish, JE. et al. (1994). Nature Genet. 8, 236-242.