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Die derzeitige Behandlung des malignen Melanoms umfasst eine erste Exzisionsbiopsie und eine histologische Untersuchung.

Nach der Biopsie wird traditionell ein chirurgischer Eingriff vorgenommen, wobei die Exzisionsränder umstritten sind und von funktionellen und kosmetischen Überlegungen beeinflusst werden.

Um die Diagnose der Krankheit zu bestätigen, wird eine histologische Untersuchung durchgeführt. Das Tumor-, Knoten- und Metastasensystem (TNM) des American Join Committee of Cancer (AJCC) wird für die Stadieneinteilung des Melanoms verwendet:

• Stadium 0 - das Melanom ist in situ, d. h. es befindet sich in der Epidermis, hat aber noch nicht auf die Dermis übergegriffen
• Stadium IA - das Melanom ist weniger als 1,0 mm dick. Es ist nicht ulzeriert und hat eine Mitoserate von weniger als 1/mm2. Es wurde nicht in Lymphknoten oder entfernten Organen gefunden.
• Stadium IB - Das Melanom hat eine Dicke von weniger als 1,0 mm und ist ulzeriert oder hat eine Mitoserate von mindestens 1/mm2, oder es ist zwischen 1,01 und 2,0 mm dick und nicht ulzeriert. Er wurde nicht in Lymphknoten oder entfernten Organen gefunden.
• Stadium IIA - Das Melanom ist zwischen 1,01 mm und 2,0 mm dick und ulzeriert, oder es ist zwischen 2,01 und 4,0 mm dick und nicht ulzeriert. Es wurde nicht in Lymphknoten oder entfernten Organen gefunden
• Stadium IIB - Das Melanom ist zwischen 2,01 mm und 4,0 mm dick und hat ein Geschwür, oder es ist dicker als 4,0 mm und hat kein Geschwür. Es wurde nicht in Lymphknoten oder entfernten Organen gefunden
• Stadium IIC - Das Melanom ist dicker als 4,0 mm und hat ein Geschwür. Es wurde nicht in Lymphknoten oder entfernten Organen gefunden.
• Stadium IIIA - Das Melanom kann beliebig dick sein, ist aber nicht ulzeriert. Es hat sich in 1 bis 3 Lymphknoten in der Nähe des betroffenen Hautareals ausgebreitet, aber die Knoten sind nicht vergrößert und das Melanom wird erst bei der Betrachtung unter dem Mikroskop entdeckt. Es liegt keine Fernausbreitung vor.
• Stadium IIIB - Das Melanom kann eine beliebige Dicke haben und ist ulzeriert. Es hat sich auf 1 bis 3 Lymphknoten in der Nähe des betroffenen Hautareals ausgebreitet, aber die Knoten sind nicht vergrößert und das Melanom wird nur bei der Betrachtung unter dem Mikroskop gefunden. Es liegt keine Fernausbreitung vor.
• Stadium IIIC - Das Melanom kann eine beliebige Dicke haben und ist ulzeriert. Es hat sich auf 1 bis 3 Lymphknoten in der Nähe der betroffenen Hautstelle ausgebreitet. Die Knoten sind aufgrund des Melanoms vergrößert. Es liegt keine Fernausbreitung vor.
• Stadium IV - Das Melanom hat sich über das ursprüngliche Hautareal und die nahe gelegenen Lymphknoten hinaus auf andere Organe wie die Lunge, die Leber oder das Gehirn oder auf entfernte Bereiche der Haut, das subkutane Gewebe oder entfernte Lymphknoten ausgebreitet. Weder die Ausbreitung auf nahe gelegene Lymphknoten noch die Dicke des Melanoms werden in diesem Stadium berücksichtigt, aber typischerweise ist das Melanom dick und hat sich auch auf die Lymphknoten ausgebreitet

Die Behandlungsprinzipien auf der Grundlage des Stadiums wurden ausführlich dargelegt (3):

Behandlung der Melanomstadien 0-II

• Exzision (1)
  • Bei der Exzision von Melanomen im Stadium 0 sollte ein klinischer Rand von mindestens 0,5 cm berücksichtigt werden.
  • Wenn bei der Exzision eines Melanoms im Stadium 0 kein angemessener histologischer Rand erreicht wird, sollte das weitere Vorgehen mit dem multidisziplinären Team besprochen werden.
  • bei Melanomen im Stadium I sollte die Exzision mit einem klinischen Rand von mindestens 1 cm angeboten werden
  • bei Melanomen im Stadium II sollte die Exzision mit einem klinischen Rand von mindestens 2 cm angeboten werden
• topisches Imiquimod sollte zur Behandlung von Melanomen im Stadium 0 bei Erwachsenen in Betracht gezogen werden, wenn eine chirurgische Entfernung der gesamten Läsion mit einem klinischen Rand von 0,5 cm zu einer inakzeptablen Entstellung oder Morbidität führen würde

Behandlung von Melanomen im Stadium III

• Komplette Lymphknotendissektion beim Melanom im Stadium III (1)
  • Die komplette Lymphknotendissektion sollte bei Melanomen im Stadium III und mikrometastatischen Knoten, die durch SLNB entdeckt wurden, nicht routinemäßig angeboten werden, es sei denn:
    • es gibt Faktoren, die die Behandlung einer rezidivierenden Knotenerkrankung erschweren könnten, und
    • nach Besprechung mit dem Betroffenen und dem multidisziplinären Hautkrebsteam
  • Beispiele für Faktoren, die die Behandlung einer rezidivierenden Knotenerkrankung erschweren könnten, sind Melanome im Kopf- und Halsbereich, Personen, bei denen adjuvante Therapien im Stadium III kontraindiziert sind, oder wenn eine regelmäßige Nachsorge nicht möglich ist.
• therapeutische Lymphknotendissektion bei Melanom im Stadium III
  • Die therapeutische Lymphknotendissektion sollte Personen mit tastbarem Melanom im Stadium IIIB bis IIID oder mit zytologisch oder histologisch bestätigter Knotenerkrankung, die durch Bildgebung festgestellt wurde, angeboten werden.

Adjuvante Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten Melanoms

Die adjuvante Therapie umfasst:

• Immuntherapie: Melanom-Impfstoffe, Interferone (IFN alfa-2), IL-2
• Strahlentherapie
• Chemotherapie
• Biochemotherapie: Kombination von Chemotherapie und Zytokintherapie

Der Einsatz von Arzneimitteln in diesem Zusammenhang ist sehr speziell und entwickelt sich rasch weiter. Einige Beispiele für Medikamente, die in der adjuvanten Therapie eingesetzt werden, sind jedoch:

• rekombinantes Interferon alfa-2b
  • wird hauptsächlich bei Patienten eingesetzt, die nach einer Operation ein hohes Risiko eines systemischen Rezidivs haben, z. B. bei Patienten mit primärem oder rezidivierendem Lymphknotenbefall
  • vermittelt antiproliferative Wirkungen, einschließlich der Unterdrückung der Zellproliferation und immunmodulatorischer Aktivitäten wie der Steigerung der phagozytischen Aktivität von Makrophagen und der Erhöhung der spezifischen Zytotoxizität von Lymphozyten für Zielzellen
• Peginterferon Alfa-2b
  • eine Option für die adjuvante Behandlung von Melanomen im Stadium III mit Lymphknotenbefall bei Erwachsenen, die eine vollständige Resektion hinter sich haben (1)
  • ein pleiotropes Zytokin. IFN-PEG-2b zeichnet sich dadurch aus, dass ein Polyethylenglykolmolekül in IFNalpha-2ß eingebaut wird (Pegylierung), wodurch das Molekül größer wird und sein Metabolismus verringert wird, was den Vorteil hat, dass die Plasmakonzentration verlängert wird
• Dabrafenib, Vemurafenib
  • Inhibitoren der RAF-Kinasen sind für die Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt
• Trametinib
  • ist für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAF V600E- oder V600K-Mutationen indiziert
  • ein reversibler Inhibitor der MEK1- und MEK2-Aktivierung sowie der MEK1- und MEK2-Kinase-Aktivität
• Ipilimumab
  • indiziert für die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms bei Erwachsenen.
  • ein T-Zell-Potenzierungsmittel, das spezifisch das hemmende Signal von CTLA-4 blockiert, was zu einer Aktivierung der T-Zellen, ihrer Proliferation und der Infiltration von Lymphozyten in den Tumor führt, was wiederum den Tod der Tumorzellen bewirkt
  • Verstärkung der T-Zell-vermittelten Immunantwort

Anmerkungen:

• Zytotoxische Wirkstoffe waren enttäuschend, obwohl Imidazolcarboxamid - DTIC - und Vindesin verwendet werden können
  • NICE empfiehlt, den Einsatz von Dacarbazin bei Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium IV in Erwägung zu ziehen, wenn Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie nicht geeignet sind.
• Die prophylaktische Lymphknotendissektion ist zwar in den USA bei dicken Tumoren üblich, scheint aber die Überlebensrate nicht zu verbessern und wird im Vereinigten Königreich nur selten praktiziert.
• Rezidivierende Tumore und tief invasive Tumore an einer Extremität können auf eine Extremitätenperfusion ansprechen. Die betroffene Gliedmaße wird arteriell mit einem zytotoxischen Wirkstoff, z. B. Melphalan, perfundiert. Das Wiederauftreten der Krankheit wird reduziert, aber Anämie kann eine ernste Nebenwirkung sein, da das zytotoxische Mittel in das Knochenmark eindringt.
• Das Melanom ist keine homogene Krankheit
  • besteht aus biologisch unterschiedlichen Subtypen
  • eine Mutation im BRAF-Gen spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Melanoms. RAF-Proteine sind eine Familie von Protein-Serin/Threonin-Kinasen
    • onkogene Mutationen in BRAF führen zu einer konstitutiven Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs, einer Signaltransduktionskaskade, die an der Regulierung einer Vielzahl von Prozessen beteiligt ist, darunter Apoptose, Fortschreiten des Zellzyklus, Differenzierung, Proliferation und Umwandlung in den Krebszustand
    • MEK-Proteine sind vorgeschaltete Regulatoren des ERK-Signalwegs, der die Zellproliferation fördert.
    • BRAF-V600E-Mutationen führen zu einer konstitutiven Aktivierung des BRAF-Signalwegs, der MEK1 und MEK2 umfasst
      • über 90 % aller BRAF-Mutationen bei Melanomen werden durch eine Substitution von Glutaminsäure durch Valin an Position 600 (V600E) verursacht
      • Die Identifizierung von somatischen BRAF-V600-Mutationen beim Melanom führte zur Entwicklung von molekularen zielgerichteten Therapien, die die Prognose von Patienten mit metastasiertem Melanom im Vergleich zur Chemotherapie verbesserten
• Die meisten Patienten werden 10 Jahre lang nachbeobachtet. Die Patienten werden in regelmäßigen Abständen untersucht: In den ersten 2 Jahren 3 monatlich, danach 6 monatlich.

Referenz:

• NICE (Juli 2022).Melanom: Beurteilung und Behandlung
• Balch CM et al. Endgültige Version der AJCC-Melanom-Staging und -Klassifikation von 2009. J Clin Oncol. 2009; 27: 6199-206.
• Drummer R et al. Kutanes Melanom: ESMO-Leitlinien für die klinische Praxis zur Diagnose, Behandlung und Nachsorge. Annals of Oncology. 2015; 26: v126-v32