Heparin-induzierte Thrombozytopenie und Thrombose

Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) und damit verbundene thrombotische Ereignisse sind relativ häufige Nebenwirkungen einer Heparintherapie.

• Die klassische Definition der HIT umfasst einen Abfall der Thrombozytenzahl um 50 %, der in der Regel zwischen 5 und 14 Tagen nach der ersten Verabreichung einer beliebigen Heparindosis oder eines Heparintyps einsetzt (1)
  • Der Abfall kann innerhalb des normalen Bereichs liegen, z. B. zwischen 500.000 und 210.000, was immer noch diagnostisch ist und tatsächlich eine signifikante Thrombozytenaktivierung und einen signifikanten Verbrauch darstellt. Die Thrombozytopenie ist im Allgemeinen bescheiden, mit Thrombozytenzahlen von 50.000-70.000
  • Eine schwere Thrombozytopenie (5000 oder 10.000 Thrombozyten) ist ungewöhnlich, geht aber mit einem erheblichen Thromboserisiko einher. Eine Thrombose kann bei jeder Thrombozytenzahl bei HIT auftreten, und eine Thrombozytopenie sollte die Anwendung einer geeigneten Antikoagulationstherapie nicht ausschließen.

HIT mit Thrombose (HIT Typ II) ist eine immunvermittelte idiosynkratische Arzneimittelreaktion, die bei 5 % der Patienten auftritt, die Heparin erhalten (2)

• Eine HIT mit Thrombose tritt in der Regel 5-14 Tage nach der ersten Heparinexposition auf oder innerhalb von 2-3 Tagen, wenn der Patient bereits zuvor mit dem Arzneimittel behandelt wurde.
  • Der Zeitpunkt des Auftretens ist für eine genaue Diagnose entscheidend. Nach einer ersten Heparinexposition kann der Rückgang der Thrombozytenzahl erst am vierten oder fünften Tag beginnen, wenn die IgG-Antikörper gebildet werden. Wenn eine Person jedoch Heparin ausgesetzt war, im Allgemeinen innerhalb der letzten 100 Tage, kann sie bereits einen vorgebildeten Anti-Thrombozyten-Faktor 4 (PF4)-Heparin-IgG-Antikörper haben
  • Charakteristischerweise führt eine erneute Heparinexposition in dieser Situation zu einer plötzlichen Thrombozytopenie, die in der Regel innerhalb von 2-3 Tagen auftritt.
• Diese Komplikation wird zwar häufiger mit unfraktioniertem Heparin in Verbindung gebracht (3), aber auch niedermolekulares Heparin (LMWH) wird mit dieser Komplikation in Verbindung gebracht (4):
  • Die Thrombozytopenie selbst verursacht nur selten Probleme, jedoch können die damit verbundenen thrombotischen Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, disseminierte intravasale Gerinnung) zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität führen.
  • Bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie gibt es Thrombozyten-aktivierende Antikörper, die zu einer Thrombozytenaggregation und zur Freisetzung des Inhalts der Thrombozytengranula führen. Diese plättchenaktivierenden Antikörper sind vermutlich spezifisch für Komplexe aus Heparin und Plättchenfaktor 4, einem heparinbindenden Protein, das sich normalerweise in den Alpha-Granula der Blutplättchen befindet. Die Immunkomplexe aktivieren Thrombozyten und Endothelzellen, was zu einer gleichzeitigen Thrombozytopenie und Thrombose führt.
  • Die Behandlung der HIT beginnt mit dem Absetzen aller Formen von Heparin, einschließlich der Spülungen, der regionalen Verabreichung für die Dialyse und der Entfernung von heparinbeschichteten Kathetern
    • Es besteht ein erhebliches Risiko einer Sekundärthrombose, bis zu 50 % in den ersten 3 bis 4 Wochen nach Beginn der Thrombozytopenie bei HIT, so dass eine Antikoagulation auch dann angezeigt ist, wenn keine offensichtliche Thrombose vorliegt. Das einfache Absetzen von prophylaktischem Heparin bei Verdacht auf HIT ohne die Gabe alternativer Antikoagulanzien wurde mit nachfolgenden schweren und tödlichen thrombotischen Komplikationen in Verbindung gebracht
    • Fibrinolytika, z. B. Streptokinase, Urokinase und rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator (rtpa), wurden alle erfolgreich zur Behandlung thrombotischer Komplikationen bei HIT eingesetzt. Sie werden in der Regel bei massiven lebensbedrohlichen arteriellen oder intrakardialen Thromben eingesetzt.
    • Es gibt eine Reihe von alternativen Ansätzen zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombosen, die den Verzicht auf Heparin ermöglichen
      • Fondaparinux, Danaparoid, Lepirudin, Argatroban und Bivalirudin wurden für eine Reihe von Anwendungen untersucht, darunter die chirurgische und medizinische Prophylaxe, die Behandlung venöser Thromboembolien, die Behandlung der Hämodialyse und die perkutane Koronarintervention
        
        

Beobachtungen haben ergeben, dass das Risiko einer heparininduzierten Thrombozytopenie und Thrombose bei niedermolekularem Heparin geringer ist als bei Standardheparin.

Referenz:

• 1. Hassell K (2008). Heparin-induzierte Thrombozytopenie: Diagnosis and Management. Thrombosis Research, 123;Supplement, S16-S21
• 2. Kakkasseril JS, Cranley JJ, Panke T, Grannan K (1985). Heparin-induzierte Thrombozytopenie: eine prospektive Studie an 142 Patienten. J Vas Surg, 2, 382-4
• 3. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al (1995). Heparin-induzierte Thrombozytopenie bei Patienten, die mit niedermolekularem oder unfraktioniertem Heparin behandelt wurden. NEJM, 332, 1330-5 3.
• 4. Eichinger S, Kyrle PA, Brenner B, et al (1991). Thrombozytopenie in Verbindung mit niedermolekularem Heparin. Lancet,1337, 1425-6
• 5 Aster RH (1995). Heparin-induzierte Thrombozytopenie und Thrombose. NEJM, 332, 1375-6.