Ezetimib

Ezetimib gehört zu einer neuen Klasse von Lipidsenkern (Cholesterinabsorptionshemmer) - es hemmt selektiv die intestinale Absorption von Cholesterin und verwandten Pflanzensterinen. Einige Merkmale dieses Wirkstoffs werden beschrieben:

• Ezetimib lokalisiert sich am Bürstensaum des Dünndarms und hemmt die Absorption von Cholesterin und führt so zu einer verringerten Abgabe von Cholesterin aus dem Darm an die Leber. Ezetimib erhöht nicht die Gallensäuresekretion (wie Gallensäuresequestratoren) und hemmt nicht die Cholesterinsynthese in der Leber (wie die Statine)
• im Gegensatz zu Gallensäure-Sequestrierungsmitteln und Orlistat hemmt Ezetimib selektiv die Aufnahme von Cholesterin aus der Nahrung und aus den Gallenwegen, ohne die Aufnahme von Fettsäuren und fettlöslichen Vitaminen zu beeinträchtigen
  • Das Niemann-Pick C1 like 1-Protein (NPC1L1) scheint eine entscheidende Rolle bei der intestinalen Absorption zu spielen. Die völlige Unempfindlichkeit von NPC1L1-null-Mäusen gegenüber Ezetimib deutet darauf hin, dass NPC1L1 oder ein assoziiertes Protein das molekulare Ziel dieses Medikaments sein könnte (1)
• Ezetimib wird in der Darmwand glucuronidiert und über den enterohepatischen Kreislauf zurück an den intestinalen Wirkort transportiert. Die Glucuronidierung scheint die Verweildauer im Darm zu erhöhen und die systemische Exposition zu minimieren.
• Ezetimib wird nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert und interagiert daher nicht mit Arzneimitteln, die durch dieses System metabolisiert werden
• als Monotherapie führte die Behandlung mit Ezetimib zu einer Senkung des LDL-Cholesterins, die über die mit einer Diät allein erzielten Ergebnisse hinausging (2):
  • eine gepoolte Analyse von zwei Phase-II-Studien
    • Insgesamt wurden 432 Patienten in diese gepoolte Analyse einbezogen, 243 in Studie A und 189 in Studie B.
    • Die 5- und 10-mg-Dosierung von Ezetimib senkte den LDL-C-Spiegel signifikant um 15,7 % bzw. 18,5 % (P < 0,01 gegenüber Placebo) und erhöhte den High-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel (hDL-C) signifikant um 2,9 % bzw. 3,5 % (P < 0,05 gegenüber Placebo). Es wurde eine Senkung des TG-Plasmaspiegels beobachtet (P = NS)
• Kombinationstherapie mit einem Statin
  • Es gibt Hinweise darauf, dass eine Kombinationstherapie mit 10 mg Ezetimib plus 10 mg Simvastatin zu einer zusätzlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um 17 % im Vergleich zu einer Behandlung mit 10 mg Simvastatin allein führt (3) (zu beachten ist, dass die Verdoppelung einer Statindosis im Allgemeinen nur zu einer zusätzlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um 6 % führt (4))
    • In der NICE-Überprüfung (5) führte die Bewertungsgruppe eine Meta-Analyse der fünf identifizierten Studien (6 bis 8 Wochen Dauer) durch und berichtete über die mittlere prozentuale Veränderung der Lipidprofile ab dem Zeitpunkt der Zugabe von Ezetimib zum Statin, ausgedrückt als Anteil des Cholesterinspiegels nach dem Statin
      • Die Ergebnisse zeigten, dass die Zugabe von Ezetimib zur Statintherapie die LDL-Cholesterinkonzentration um 23,2 % (95 % CI, 24,3 bis 22,1) stärker senkte als die Statintherapie allein

Anmerkungen:

• Das NICE hat Leitlinien für die Verwendung von Ezetimib herausgegeben (5).
  • Zusammenfassung der Punkte aus dem Leitfaden:
    • Ezetimib-Monotherapie wird als Option für die Behandlung von Erwachsenen mit primärer (heterozygoter-familiärer oder nicht-familiärer) Hypercholesterinämie empfohlen, die andernfalls mit einer Statintherapie beginnen würden, dies aber aufgrund von Kontraindikationen für eine anfängliche Statintherapie nicht tun können
    • Ezetimib-Monotherapie wird als Option für die Behandlung von Erwachsenen mit primärer (heterozygoter-familiärer oder nicht-familiärer) Hypercholesterinämie empfohlen, die eine Statintherapie nicht vertragen
    • Ezetimib wird in Kombination mit einer anfänglichen Statintherapie als Option für die Behandlung von Erwachsenen mit primärer (heterozygoter-familiärer oder nicht-familiärer) Hypercholesterinämie empfohlen, die eine Statintherapie begonnen haben, wenn:
      • die Gesamt- oder Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterinkonzentration im Serum nicht angemessen kontrolliert wird, entweder nach angemessener Dosistitration der anfänglichen Statintherapie oder weil die Dosistitration durch Unverträglichkeit der anfänglichen Statintherapie eingeschränkt ist, und
      • ein Wechsel von der anfänglichen Statintherapie zu einem alternativen Statin in Erwägung gezogen wird
    • wenn die Entscheidung für eine Behandlung mit Ezetimib in Kombination mit einem Statin getroffen wurde, sollte Ezetimib auf der Grundlage der niedrigsten Anschaffungskosten verschrieben werden
    • Für die Zwecke dieser Leitlinien sollte eine angemessene Kontrolle der Cholesterinkonzentration auf der Grundlage einer individuellen Risikobewertung in Übereinstimmung mit den nationalen Leitlinien zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen für die entsprechenden Bevölkerungsgruppen erfolgen.
    • Für die Zwecke dieser Leitlinien sollte eine Intoleranz gegenüber einer anfänglichen Statintherapie als das Vorhandensein klinisch signifikanter unerwünschter Wirkungen der Statintherapie definiert werden, die als inakzeptables Risiko für den Patienten angesehen werden oder die dazu führen können, dass die Einhaltung der Therapie beeinträchtigt wird. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören Anzeichen von neu auftretenden Muskelschmerzen (oft in Verbindung mit Muskelenzymwerten im Blut, die auf eine Muskelschädigung hindeuten), erhebliche Magen-Darm-Störungen oder Veränderungen der Leberfunktionstests.
• Ein MeReC-Extra hat die Verwendung von Ezetimib überprüft und festgestellt (6):
  • Ezetimib ist für die Verwendung bei primärer (heterozygoter familiärer und nicht-familiärer) Hypercholesterinämie zugelassen, d. h. bei Patienten mit hohen (undefinierten) Cholesterinkonzentrationen, die nicht auf eine zugrunde liegende Ursache zurückzuführen sind
  • Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass Ezetimib den Cholesterinspiegel senkt, aber es gibt keine veröffentlichten Ergebnisstudien, in denen untersucht wurde, ob es die Morbidität oder Mortalität (z. B. Herzinfarkte oder kardiovaskuläre Todesfälle) verringert.
  • Ezetimib ist nicht für die Primär- oder Sekundärprävention von kardiovaskulären Ereignissen zugelassen.
  • Die Ergebnisse der ENHANCE-Studie haben keinen Nutzen für die Kombination von Ezetimib 10 mg plus Simvastatin 80 mg im Vergleich zu Simvastatin 80 mg allein in Bezug auf die Intima-Media-Dicke der Halsschlagader gezeigt.

Die Zusammenfassung der Produktmerkmale sollte vor der Verschreibung dieses Arzneimittels konsultiert werden.

Referenz:

• (1) Altman SW et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Wissenschaft. 2004 Feb 20;303(5661):1201-4.
• (2) Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ezetimib bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie: gepoolte Analyse von zwei Phase-II-Studien. Clin Ther. 2001 Aug;23(8):1209-30.
• (3) Pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen dem neuen selektiven Cholesterinabsorptionshemmer Ezetimib und Simvastatin. Br J Clin Pharmacol. 2002 Sep;54(3):309-19.
• (4) Knopp RH. Medikamentöse Behandlung von Fettstoffwechselstörungen. N Engl J Med 1999;341:498-511
• (5) NICE (November 2007). Ezetimib für die Behandlung der primären (heterozygoten-familiären und nicht-familiären) Hypercholesterinämie.
• (6) MeReC Extra (2008);32.