La enzima proproteína convertasa subtilisina/kexina serina proteasa tipo 9 (PCSK9) se une a los receptores LDL hepáticos, lo que provoca su degradación acelerada y, por tanto, reduce la eliminación de LDL-C circulante.
La PCSK9 es una enzima similar a la proteinasa K de la familia de las subtilasas secretoras
es sintetizada y secretada principalmente por los hepatocitos, pero se expresa en menor medida en otros tejidos, como el intestino y el riñón
la función principal de la PCSK9 es regular la homeostasis del colesterol acelerando la degradación del receptor de LDL
la reducción del LDLR de superficie reduce la captación de partículas de LDL y aumenta la concentración de LDL-C en la sangre
los anticuerpos monoclonales (mAbs) contra la enzima PCSK9 (inhibidores de PCSK9) se administran por vía subcutánea cada dos o cuatro semanas
los tiempos medios de semivida comunicados para la administración subcutánea han sido de seis a siete días, con diferencias mínimas debidas al lugar de administración (abdomen o parte superior del brazo) y el LDL-C alcanza su nivel más bajo a los 15 días (1)
Los inhibidores de la PCSK9 se unen a la enzima PCSK9 con gran afinidad, alterando su capacidad de unirse al LDLR
al impedir que la PCSK9 se una al LDLR, los inhibidores de la PCSK9 mantienen la expresión superficial del LDLR con el objetivo de reducir la concentración sérica de LDL-C
una revisión sistemática relativa al papel de los inhibidores de la PCSK9 en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares (2) afirma
las pruebas de los efectos clínicos de evolocumab y alirocumab frente a placebo se calificaron de altas. Existe una sólida base de pruebas de los beneficios de los anticuerpos monoclonales contra la PCSK9 para las personas que podrían no ser elegibles para otros fármacos hipolipemiantes, o para las personas que no pueden alcanzar sus objetivos lipídicos con los tratamientos más tradicionales, que fue la principal población de pacientes de los ensayos disponibles.
la base de pruebas de los inhibidores de la PCSK9 en comparación con la ezetimiba y las estatinas es mucho más débil (pruebas de muy baja a baja certeza) y no está claro si evolocumab o alirocumab podrían utilizarse eficazmente como terapias de sustitución
por último, hay pruebas muy limitadas sobre los posibles problemas de seguridad tanto de evolocumab como de alirocumab. Aunque la síntesis de pruebas actual no revela ninguna señal adversa, tampoco proporciona pruebas en contra de tales señales. Esto sugiere una cuidadosa consideración de tratamientos alternativos para la reducción de lípidos antes de prescribir inhibidores de PCSK9.
Notas:
Varios ensayos han demostrado que el tratamiento con fibratos eleva los niveles de PCSK9y esto puede explicar los efectos limitados de estos fármacos sobre el cLDL plasmático.
el uso de estatinas se asocia a un aumento de los niveles de PCSK9
Las estatinas actúan inhibiendo la HMG-CoA, lo que reduce el contenido intrahepático de colesterol.
a su vez, provocan un aumento de la regulación del LDLR a través de una activación transcripcional mediada por la proteína 2 de unión a elementos reguladores del esterol (SREBP-2)
dado que la expresión de PCSK9 también está regulada por SREBP-2, la inducción de LDLR -y la reducción asociada de LDL-C- iría acompañada de un aumento de la síntesis y secreción de PCSK9
se ha añadido mialgia a evolocumab en el resumen de características del producto (RCP) como efecto adverso frecuente (4)
Referencia:
Lunven C, Paehler T, Poitiers F, Brunet A, Rey J, Hanotin C, et al. A randomized study of the relative pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of alirocumab, a fully human monoclonal antibody to PCSK9, after single subcutaneous administration at three different injection sites in healthy subjects. Cardiovascascular Therapy 2014;32(6):297-301
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