Tirzepatide - un double agoniste des récepteurs du GIP et du GLP-1 (GLP1)

Les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) constituent une option thérapeutique efficace pour les patients atteints de diabète de type 2

• agissent en stimulant la sécrétion d'insuline dans les états hyperglycémiques, en supprimant la sécrétion de glucagon dans les états hyperglycémiques ou euglycémiques, en retardant la vidange gastrique, en diminuant l'appétit et en réduisant le poids corporel.

Tirzepatide

• est un double agoniste du polypeptide insulinotrope glucose-dépendant et du récepteur GLP-1.
• Sa structure est principalement basée sur la séquence d'acides aminés du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose et comprend un groupement diacide gras en C20.
  • un groupement diacide gras C20 qui prolonge la durée d'action, ce qui permet une administration sous-cutanée une fois par semaine
• est un peptide synthétique de 39 acides aminés ayant une activité agoniste sur les récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et du peptide-1 de type glucagon (GLP-1), avec une plus grande affinité pour le récepteur du GIP
• le GIP, contrairement au GLP-1, est glucagonotrope de manière dépendante du glucose
• l'efficacité et la sécurité du tirzépatide administré une fois par semaine ont été comparées à celles du semaglutide, un agoniste sélectif des récepteurs du GLP-1 (1)
  • la variation moyenne estimée du taux d'hémoglobine glyquée par rapport à la valeur initiale était de -2,01 points de pourcentage, -2,24 points de pourcentage et -2,30 points de pourcentage avec 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzépatide, respectivement, et de -1,86 point de pourcentage avec le semaglutide
    
    
  • les réductions du poids corporel étaient plus importantes avec le tirzépatide qu'avec le semaglutide (différence de traitement estimée par la méthode des moindres carrés, -1,9 kg, -3,6 kg et -5,5 kg, respectivement ; P<0,001 pour toutes les comparaisons).
    
    
  • Les effets indésirables les plus fréquents étaient d'ordre gastro-intestinal et étaient principalement d'intensité légère à modérée dans les groupes tirzepatide et semaglutide (nausées, 17 à 22 % et 18 % ; diarrhées, 13 à 16 % et 12 % ; et vomissements, 6 à 10 % et 8 %, respectivement). Parmi les patients ayant reçu du tirzépatide, une hypoglycémie (taux de glucose sanguin < 54 mg par décilitre) a été signalée chez 0,6 % (groupe 5 mg), 0,2 % (groupe 10 mg) et 1,7 % (groupe 15 mg) ; une hypoglycémie a été signalée chez 0,4 % des patients ayant reçu du semaglutide.
    
    
  • Il a été conclu que chez les patients atteints de diabète de type 2, le tirzepatide était non inférieur et supérieur au semaglutide en ce qui concerne le changement moyen du taux d'hémoglobine glyquée entre le début de l'étude et la 40e semaine.
    
    
• tirzepatide pour la perte de poids
  • dans l'étude SURMOUNT-1
    • essai contrôlé, randomisé, en double aveugle
    • 2539 adultes ayant un indice de masse corporelle (IMC ; poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres) de 30 ou plus, ou de 27 ou plus et au moins une complication liée au poids, à l'exception du diabète, ont été assignés dans un rapport 1:1:1:1 à recevoir une fois par semaine du tirzépatide sous-cutané (5 mg, 10 mg ou 15 mg) ou un placebo pendant 72 semaines, y compris une période d'escalade de la dose de 20 semaines.
      • Au départ, le poids moyen était de 104,8 kg, l'IMC moyen était de 38,0 et 94,5 % des participants avaient un IMC de 30 ou plus.
      • le pourcentage moyen de changement de poids à la semaine 72 était de -15,0 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, -15,9 à -14,2) avec des doses hebdomadaires de 5 mg de tirzépatide, de -19,5 % (IC à 95 %, -20,4 à -18,5) avec des doses de 10 mg, et de -20,9 % (IC à 95 %, -21,8 à -19,9) avec des doses de 15 mg et de -3,1 % (IC à 95 %, -4,3 à -1,9) avec le placebo (P<0,001 pour toutes les comparaisons avec le placebo).
      • 50 % (IC 95 %, 46 à 54) et 57 % (IC 95 %, 53 à 61) des participants des groupes 10 mg et 15 mg ont présenté une réduction du poids corporel de 20 % ou plus.
      • les effets indésirables les plus fréquents du tirzépatide étaient d'ordre gastro-intestinal, et la plupart d'entre eux étaient d'une gravité légère à modérée, se produisant principalement lors de l'augmentation de la dose.
      • Les auteurs de l'étude ont conclu :
        • "...Dans cette étude de 72 semaines menée chez des participants souffrant d'obésité, 5 mg, 10 mg ou 15 mg de tirzepatide une fois par semaine ont permis d'obtenir des réductions substantielles et durables du poids corporel..."
  • dans SURMOUNT-2
    • essai de 72 semaines chez des adultes souffrant d'obésité et de diabète de type 2
      • les doses de 10 mg et 15 mg de tirzépatide administrées une fois par semaine ont entraîné une réduction substantielle du poids corporel (4)
        • la variation moyenne du poids corporel à la semaine 72 avec le tirzepatide 10 mg et 15 mg était de -12,8 % et -14,7 %, respectivement, et de -3,2 % avec le placebo.

Au Royaume-Uni, le tirzépatide est désormais autorisé chez les adultes dont l'IMC est supérieur ou égal à 30 kg/m² (obésité), ainsi que chez ceux dont l'IMC est compris entre 27 et 30 kg/m² (surpoids) et qui présentent également des problèmes de santé liés au poids, tels que le prédiabète, l'hypertension artérielle, l'hypercholestérolémie ou des problèmes cardiaques. (5)

• Il est conseillé aux patientes obèses ou en surpoids qui utilisent des contraceptifs oraux d'envisager l'utilisation d'une méthode de contraception barrière ou de passer à une méthode de contraception non orale pendant 4 semaines après le début du traitement par tirzepatide et pendant 4 semaines après chaque augmentation de la dose, car le traitement peut affecter l'efficacité de la pilule contraceptive.
• la dose initiale est de 2,5 mg une fois par semaine pendant quatre semaines, puis de 5 mg une fois par semaine
• la dose peut ensuite être augmentée à intervalles d'au moins 4 semaines jusqu'à la dose maximale de 15 mg une fois par semaine.

Une revue a noté (2) :

• Le tirzepatide est une nouvelle thérapie à base d'incrétine pour le DT2.
  • a montré de fortes réductions de l'HbA1c (-1,94 %), de la FSG (-54,7 mg/dl) et du poids corporel (-8,5 kg), sans augmentation du risque d'hypoglycémie.
  • à la dose la plus élevée (15 mg), le tirzepatide a permis de réduire HbA1c (-2,1%), FSG (-61,1 mg/dl) et poids corporel (-8,6 kg).

Variation du poids par rapport à la poursuite ou à l'arrêt du traitement par le tirzépatide (6) :

• après 36 semaines de traitement ouvert à la dose maximale tolérée de tirzépatide (10 ou 15 mg), des adultes (n = 670) souffrant d'obésité ou de surpoids (sans diabète) ont connu une réduction de poids moyenne de 20,9 %.
• à partir de la randomisation (semaine 36), ceux qui sont passés au placebo ont repris 14 % de leur poids et ceux qui ont continué à prendre du tirzépatide ont enregistré une réduction de poids supplémentaire de 5,5 % pendant la période de 52 semaines en double aveugle.
• après avoir obtenu une réduction de poids cliniquement significative au cours d'une période de traitement initiale de 36 semaines avec le tirzépatide, les adultes souffrant d'obésité ou de surpoids qui ont poursuivi le traitement avec la dose maximale tolérée de tirzépatide pendant 52 semaines supplémentaires ont démontré un maintien du poids supérieur et une réduction de poids continue par rapport à ceux qui sont passés au placebo.

Le NICE a déclaré que (7) :

• Le tirzepatide est recommandé comme option pour la prise en charge du surpoids et de l'obésité, parallèlement à un régime hypocalorique et à une augmentation de l'activité physique chez les adultes, uniquement s'ils présentent :
  • un indice de masse corporelle (IMC) initial d'au moins 35 kg/m2 et
  • au moins une comorbidité liée au poids

• utiliser un seuil d'IMC plus bas (généralement réduit de 2,5 kg/m2) pour les personnes d'origine ethnique sud-asiatique, chinoise, d'autres origines asiatiques, du Moyen-Orient, d'Afrique noire ou des Caraïbes africaines
• si moins de 5 % du poids initial a été perdu après 6 mois avec la dose la plus élevée tolérée, décider de poursuivre ou non le traitement, en tenant compte des bénéfices et des risques du traitement pour la personne.

Référence :

1. Frias JP et al;SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide une fois par semaine chez les patients atteints de diabète de type 2. N Engl J Med. 2021 Jun 25.
2. Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Efficacy and Safety of Tirzepatide in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus : A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Phase II/III Trials. Pharmaceuticals (Bâle). 2021;14(10):991. Publié le 28 septembre 2021. doi:10.3390/ph14100991
3. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A ; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide une fois par semaine pour le traitement de l'obésité. N Engl J Med. 2022 Jun 4. doi : 10.1056/NEJMoa2206038. Epub ahead of print. PMID : 35658024
4. Garvey WT et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2) : a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 26 juin 2023
5. MHRA (8 novembre 2023). La MHRA autorise le médicament contre le diabète Mounjaro (tirzepatide) pour la gestion du poids et la perte de poids.
6. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity : The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. Publié en ligne le 11 décembre 2023. doi:10.1001/jama.2023.2494
7. NICE (décembre 2024). Tirzepatide pour la prise en charge du surpoids et de l'obésité.