Rol van SGLT's en GLUT's in het glucosemetabolisme

Transepitheliaal glucosetransport

• Bij transepitheliaal glucosetransport zijn twee klassen glucosetransporteurs betrokken
  • natrium-glucose cotransporters (SGLT's) en facilitatieve diffusie glucose transporters (GLUT's)
    • renale glucosereabsorptie vindt voornamelijk plaats in het S1-segment van de proximale tubulus door de gecoördineerde werking van de SGLT2 en GLUT2 die zich respectievelijk in de luminale en basolaterale membranen bevinden
    • slechts een kleine resterende hoeveelheid glucose wordt gereabsorbeerd in het S3-segment, waar SGLT1 aanwezig is in het luminale membraan, samen met GLUT1 in het basolaterale membraan
    • intestinale glucose-absorptie vindt voornamelijk plaats in het duodenum en in het eerste deel van het jejunum, en omvat de co-expressie van SGLT1 en GLUT2
      • in al deze processen, SGLT's in het luminale membraan transporteren glucose van het lumen naar het intracellulaire medium, waar glucose zich ophoopt en een gradiënt genereert die het transport via de GLUT's in het basolaterale membraan van het cytoplasma naar het interstitium bevordert.
        
        
• de eerste stap in de reabsorptie van urine-glucose is het transport van glucose van de tubuli naar peritubulaire capillairen via tubulaire epitheelcellen
  • uitgevoerd door de familie van natrium-glucose cotransporters (SGLT)
    • SGLT's omvatten een verscheidenheid aan membraaneiwitten die betrokken zijn bij het transport van glucose, aminozuren, vitaminen, ionen en osmolyten over de borstelrandmembraan van de proximale nierbuisjes en het darmepitheel.
    • SGLT's vormen een grote familie van membraaneiwitten die betrokken zijn bij het transport van glucose, aminozuren, vitaminen, osmolyten en sommige ionen over de borstelrandmembraan van het dunne darmepitheel en de renale proximale tubuli.
      • Hoewel er 6 isovormen van Na+/glucose cotransporters zijn beschreven, worden de SGLT1 en SGLT2 eiwitten, gecodeerd door respectievelijk de solute carrier genen SLC5A1 en SLC5A2, verondersteld de belangrijkste te zijn en zijn deze eiwitten uitgebreid onderzocht in studies die zich richten op glucose fluxen onder zowel fysiologische als pathologische omstandigheden.
        
        
    • SGLT1 is een drager met lage capaciteit en hoge affiniteit
      • SGLT1 is een 75-kDa membraaneiwit met een Na+/glucose stoichiometrie van 2:1 - twee natriumionen worden getransporteerd voor elke glucosemolecule.
      • Het SGLT1 eiwit, gecodeerd door het SLC5A1 gen
        • komt voornamelijk voor in het maagdarmkanaal, maar kan ook gevonden worden in het S3 segment van de proximale tubulus van de nier
          • bevindt zich voornamelijk in de darmen, maar is ook aangetroffen in de nieren, parotis en submandibulaire speekselklieren en in het hart
            • heeft een hoge affiniteit voor glucose, maar een lage transportcapaciteit, en wordt specifiek geremd door chlorizine
            • de affiniteit van de cotransporter is hetzelfde voor glucose en galactose
      • hoewel SGLT1 de belangrijkste transporteur voor glucose-absorptie in het maagdarmkanaal is, is de invloed op de nieren minder belangrijk; deze vertegenwoordigen ongeveer 10% van de glucose-reabsorptie
        • van enig farmacologisch belang omdat het blokkeren van deze transporter theoretisch de gastro-intestinale absorptie van glucose vermindert en een methode kan zijn om gewichtsverlies te induceren of postprandiale hyperglykemie te verminderen
          
          
    • DE SGLT2 transporter heeft een hoge capaciteit en lage affiniteit, en wordt voornamelijk in de nieren gevonden
      • anders dan SGLT1, is SGLT2 een glucosetransporter met lage affiniteit en hoge capaciteit, die 1 Na+-ion transporteert voor elke glucosemolecule
      • Het SGLT2 coderende gen (SLC5A2) komt voornamelijk tot expressie in de nieren, maar er is ook lage mRNA expressie aangetoond in borstklieren, lever, longen, darmen, skeletspieren en milt.
      • de meest voorkomende en functioneel belangrijkste transporter in de nier is SGLT2
        • verantwoordelijk voor 90% van de glucose reabsorptie in de nier, en is het onderwerp geworden van veel interesse in het diabetes veld
        • de transporter wordt in relatief grote hoeveelheden aangetroffen in het eerste segment van de proximale tubulus
          • SGLT2 transporteert glucose door gebruik te maken van de energiegradiënt van natriumreabsorptie in de tubulaire filtratie.
            • Dit proces wordt secundair actief transport genoemd en wordt aangedreven door de elektrochemische gradiënt van natrium in de tubulaire filtratie.
              
              
    • SGLT3wordt op grote schaal aangetroffen in skeletspieren en het zenuwstelsel
      • wordt niet verondersteld een glucosetransporter te zijn, maar werkt als een sensor
      • gecodeerd door het SLC5A4-gen, wordt beschouwd als een glucose-gated ionkanaal, dat tot expressie komt in de darm, milt, lever, nieren, skeletspieren en cholinerge neuronen.

Referentie:

• Butterfield WJH, Keen H, Whichelow MJ. Renal glucose threshold variations with age. BMJ 1967;4:505-7.
• Mogensen CE. Maximum tubular reabsorpiton capacity for glucose and renal hemodynamics during rapid hypertonic glucose infusion in normal and diabetic subjects. Scan J Clin Lab Invest 1971;28:101-9.
• Kamran M, Peterson RG, Dominguez JH. Overexpression of GLUT2 gene in renal proximal tubules of diabetic Zucker rats. J Am Soc Nephol 1997;8:943-8.
• Wright EM. Renale Na-glucosetransporters. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10-F18.