Anticonceptie en epilepsie

• Anti-epileptica (AED’s) die leverenzymen induceren, versnellen de afbraak van zowel progesteron als oestrogeen. Aangezien de concentraties van deze hormonen met 50% of meer kunnen dalen, moeten anticonceptieregimes worden aangepast om zwangerschap te voorkomen
• NICE stelt (1):
  • als een vrouw of meisje dat enzyminducerende AED’s gebruikt, ervoor kiest om de gecombineerde orale anticonceptiepil te gebruiken, moet advies over de dosering worden ingewonnen uit de SPC en de huidige editie van de BNF
    
    
  • de pil met alleen progestageen wordt niet aanbevolen als betrouwbare anticonceptie bij vrouwen en meisjes die enzyminducerende AED’s gebruiken
    
    
  • het progestageenimplantaat wordt niet aanbevolen bij vrouwen en meisjes die enzyminducerende AED’s gebruiken
    
    
  • het gebruik van aanvullende barrièremethoden moet worden besproken met vrouwen en meisjes die enzyminducerende AED’s en orale anticonceptie gebruiken of die progestageen-depotinjecties krijgen
    
    
  • als noodanticonceptie nodig is voor vrouwen en meisjes die enzyminducerende AED’s gebruiken, moeten het type en de dosis van de noodanticonceptie in overeenstemming zijn met de SPC en de huidige editie van de BNF
    
    
  • Bespreek met vrouwen en meisjes die lamotrigine gebruiken dat het gelijktijdige gebruik van elk op oestrogeen gebaseerd anticonceptiemiddel kan leiden tot een aanzienlijke verlaging van de lamotriginespiegels en tot verlies van de controle over epileptische aanvallen. Wanneer een vrouw of meisje begint met of stopt met het gebruik van deze anticonceptiemiddelen, moet de dosis lamotrigine mogelijk worden aangepast

Er is een uitgebreide richtlijn opgesteld over orale anticonceptie en het gebruik van enzyminducerende geneesmiddelen (2):

• enzyminducerende geneesmiddelen die de werkzaamheid van anticonceptiva kunnen verminderen:
  • anti-epileptica (bijv. carbamazepine, eslicarbazepine, fosfenytoïne, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rufinamide, topiramaat)
    
    
  • antibacteriële middelen (bijv. rifabutine, rifampicine)
    
    
  • antiretrovirale middelen (bijv. efavirenz, nevirapine). Ritonavir vermindert de biologische beschikbaarheid van oestrogeen en kan de biologische beschikbaarheid van progestagenen verminderen door glucuronidering te induceren
    
    
  • antidepressiva (bijv. sint-janskruid – een kruidenpreparaat)
    
    
  • andere geneesmiddelen (bijv. modafinil, bosentan, aprepitant, lumacaftor)
    
• Gebruik van anticonceptiemethoden wanneer een vrouw een enzyminductor gebruikt (en binnen 28 dagen na het stoppen van de behandeling)
  
  
  • Vrouwen die beginnen met het gebruik van enzyminducerende geneesmiddelen moeten worden geïnformeerd over mogelijke interacties met hormonale anticonceptie en een betrouwbare methode aangeboden krijgen die niet wordt beïnvloed door enzyminducerende middelen
    
    
  • Vrouwen die enzyminducerende geneesmiddelen gebruiken en noodanticonceptie (EC) nodig hebben, moeten worden geïnformeerd over de mogelijke interacties met orale methoden en een koper-spiraal aangeboden krijgen. Als een koper-spiraal onaanvaardbaar of ongeschikt is, kan een dubbele dosis levonorgestrel-houdende noodanticonceptie (LNG-EC) worden gebruikt
    
    
  • Bij kortdurend gebruik van enzyminducerende geneesmiddelen (<2 maanden) kan flexibeler worden omgegaan dan bij langdurig gebruik. Het voortzetten van de huidige anticonceptiemethode in combinatie met consequent en zorgvuldig gebruik van condooms kan passend zijn
    
    
  • gecombineerde hormonale anticonceptie (CHC) (2)
    • niet aanbevolen – adviseer een alternatieve methode
      
      
    • Vrouwen die rifampicine en rifabutine gebruiken, moeten altijd worden geadviseerd om over te stappen op een alternatieve methode. Als een vrouw bij andere enzyminducerende geneesmiddelen een keuze wenst, overweeg dan het gebruik van minimaal 50 µg (30 µg plus 20 µg) ethinylestradiol (EE) monofasische pil tijdens de behandeling en gedurende nog eens 28 dagen volgens een continu of driecyclusregime plus een pilvrije periode van 4 dagen
      • deze methode is geschikt voor vrouwen die enzyminducerende geneesmiddelen gebruiken (met uitzondering van het teratogeen topiramaat) voor een willekeurige duur (7)
        • de totale gecombineerde dosis ethinylestradiol uit de twee monofasische pillen moet ten minste 50 microgram per dag bedragen. Een voorbeeld van een regime is: het gebruik van twee monofasische COC-pillen die elk 30 microgram ethinylestradiol bevatten (totaal 60 microgram ethinylestradiol).
          
          
    • Doorbraakbloedingen kunnen wijzen op lage serumconcentraties van EE. Sluit andere oorzaken uit (bijv. chlamydia) en de dosis EE kan bij wijze van uitzondering worden verhoogd tot maximaal 70 µg EE na advies van een specialist
      
      
    • Het gebruik van twee pleisters of twee ringen wordt niet aanbevolen
      
      
  • progestageen-only-pil (POP)
    • Niet geadviseerd – adviseer een alternatieve methode
      
      
  • progestageen-only-implantaat
    • niet aanbevolen – adviseer een alternatieve methode
      
      
  • DMPA, injectie met alleen progestageen: depot-medroxyprogesteronacetaat
    • geen interactie – geen extra voorzorgsmaatregelen nodig
      
      
  • levonorgestrelhoudend intra-uterien systeem (LNG-IUS)
    • geen interactie – geen extra voorzorgsmaatregelen nodig
      
      
  • koperhoudende spiraaltjes (Cu-IUD's)
    • geen interactie – geen extra voorzorgsmaatregelen nodig

Een MHRA-beoordeling betreffende anti-epileptica tijdens de zwangerschap stelt (6):

Samenvatting van de belangrijkste conclusies van het onderzoek

• Lamotrigine – Studies waarbij meer dan 12.000 zwangerschappen betrokken waren die werden blootgesteld aan lamotrigine als monotherapie, tonen consequent aan dat lamotrigine in onderhoudsdoses niet geassocieerd is met een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen

• Levetiracetam – Studies met meer dan 1.800 zwangerschappen waarbij blootstelling aan levetiracetam plaatsvond, wijzen niet op een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen

• Zowel voor lamotrigine als voor levetiracetam zijn de gegevens over de uitkomsten op het gebied van de neurologische ontwikkeling beperkter dan die voor aangeboren afwijkingen. De beschikbare studies wijzen niet op een verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen of -achterstanden in verband met blootstelling in de baarmoeder aan lamotrigine of levetiracetam; de gegevens zijn echter onvoldoende om de mogelijkheid van een verhoogd risico definitief uit te sluiten

• Voor de andere belangrijke anti-epileptica blijkt uit de gegevens:
  • een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen in verband met het gebruik van carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en topiramaat tijdens de zwangerschap
  • de mogelijkheid van nadelige effecten op de neurologische ontwikkeling van kinderen die in de baarmoeder zijn blootgesteld aan fenobarbital en fenytoïne
  • een verhoogd risico op foetale groeibeperking in verband met het gebruik van fenobarbital, topiramaat en zonisamide tijdens de zwangerschap

Maatregelen voor voorschrijvers

• Bij aanvang van de behandeling en als onderdeel van de aanbevolen jaarlijkse evaluatie van patiënten met epilepsie moeten specialisten met vrouwen de risico’s bespreken die gepaard gaan met anti-epileptica en met onbehandelde epilepsie tijdens de zwangerschap, en hun behandeling herzien op basis van hun klinische toestand en omstandigheden – we hebben een veiligheidsinformatiebrochure opgesteld om bij dit gesprek te helpen

• Verwijs vrouwen die van plan zijn zwanger te worden onmiddellijk door voor specialistisch advies over hun behandeling met anti-epileptica

• Alle vrouwen die anti-epileptica gebruiken en van plan zijn zwanger te worden, moeten 5 mg foliumzuur per dag aangeboden krijgen voordat er sprake is van een mogelijke zwangerschap

• Voor lamotrigine, levetiracetam of andere anti-epileptica die tijdens de zwangerschap mogen worden gebruikt, wordt aanbevolen om
  • waar mogelijk monotherapie te gebruiken
  • de laagst mogelijke effectieve dosis te gebruiken (zie hieronder voor belangrijk advies over dosiscontrole, onder meer voor lamotrigine en levetiracetam)
  • alle vermoedelijke bijwerkingen die de moeder of de baby ondervindt, te melden aan de Yellow Card-regeling

Herinnering aan het advies dat aan vrouwen met epilepsie moet worden gegeven

• Stop niet met het innemen van anti-epileptica zonder dit met uw arts te bespreken

• Als u een anti-epilepticum gebruikt en denkt dat u mogelijk zwanger bent, zoek dan onmiddellijk medisch advies, inclusief een spoedverwijzing naar uw specialist

• Lees de bijsluiters die bij uw geneesmiddelen worden geleverd en andere informatie die door uw zorgverlener wordt verstrekt

Advies met betrekking tot aanbevolen anticonceptiemethoden bij gebruik van rifampicine of rifabutine (7):

• gebruik de aanbevolen methode van depot-medroxyprogesteronacetaat of intra-uteriene anticonceptie bij vrouwen die rifampicine of rifabutine gebruiken, aangezien dit krachtige enzyminductoren zijn
• Gebruik geen gecombineerde hormonale anticonceptiva (oraal, pleister of vaginale ring) of anticonceptiva die alleen progestageen bevatten (pil en implantaat) bij vrouwen die rifampicine of rifabutine gebruiken.

Opmerkingen:

• Metabolisme – enzyminductie
  • Cytochroom P-450 is de belangrijkste familie van enzymen in het geneesmiddelmetabolisme
    • Als cytochroom P-450-enzymen worden geïnduceerd, kan het metabolisme van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen toenemen, waardoor het klinische effect mogelijk afneemt. Zodra de behandeling is gestart, kunnen deze geneesmiddelen binnen 2 dagen cytochroom P-450-enzymen induceren en zijn de effecten over het algemeen binnen 1 week maximaal. Na stopzetting keren de enzymen doorgaans binnen 4 weken terug naar hun oorspronkelijke activiteitsniveau
    • Als cytochroom P-450-enzymen worden geremd, kan het metabolisme van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen afnemen, wat mogelijk kan leiden tot toxiciteit en verhoogde bijwerkingen
      
      
• Enzyminductoren en de combinatiepil
  • de enzymactiviteit keert pas enkele weken na het staken van een enzyminducerend geneesmiddel terug naar normaal – daarom zijn gedurende 4 weken passende anticonceptiemaatregelen vereist totdat de leverenzymen weer normaal functioneren (2)
    • Daarom moet gedurende 4 weken na het staken van het AED worden doorgegaan met hogere doses van de COC, al dan niet in combinatie met aanvullende anticonceptie (4)
      • deze periode moet worden verlengd tot 8 weken na langduriger gebruik van enzyminductoren. In alle gevallen moet de PFI worden overgeslagen bij het terugschakelen naar een standaard- of laaggedoseerde COC (4)
        
        
• overige (2)
  • Lamotrigine (anti-epilepticum) en griseofulvine (antischimmelmiddel) worden niet beschouwd als enzyminducerende geneesmiddelen; de anticonceptieve werkzaamheid kan echter worden verminderd bij gelijktijdig gebruik. De klinische betekenis van dit effect is onbekend
    • Vrouwen die lamotrigine gebruiken, moeten erop worden gewezen dat CHC een wisselwerking kan hebben met lamotrigine; dit kan leiden tot verminderde controle over epileptische aanvallen of toxiciteit van lamotrigine. De risico’s van het gebruik van CHC kunnen opwegen tegen de voordelen (5)
  • progestageenreceptormodulatoren:
    • recent bewijs suggereert dat het snel starten met hormonale anticonceptie na toediening van ulipristalacetaat (UPA) voor noodanticonceptie (EC) de effectiviteit van EC kan verminderen. Er bestaat ook een theoretisch risico dat ulipristalacetaat (bijv. EllaOne voor noodanticonceptie of Esmya voor de behandeling van vleesbomen) de werkzaamheid van hormonale anticonceptie kan verminderen, hoewel dit tot op heden niet is aangetoond in klinische studies
    • Vrouwen moeten worden geadviseerd om na inname van ulipristalacetaat voor noodanticonceptie (UPA-EC) vijf dagen te wachten alvorens met CHC te beginnen. Vrouwen moeten erop worden gewezen dat zij gedurende de wachttijd van vijf dagen en daarna totdat hun anticonceptiemethode effectief is, consequent condooms moeten gebruiken of zich van seks moeten onthouden (5)
      

Referentie:

1. NICE. Epilepsie bij kinderen, jongeren en volwassenen. NICE-richtlijn NG217. Gepubliceerd in april 2022, laatst bijgewerkt in januari 2025
2. Faculteit voor Seksuele en Reproductieve Gezondheidszorg, Klinische richtlijnen. Klinische richtlijn: Geneesmiddelinteracties met hormonale anticonceptie. Mei 2022.
3. BNF 7.3.1
4. NHS Specialist Pharmacy Service (mei 2019). Welke gecombineerde orale anticonceptiepil is geschikt voor een patiënt die geneesmiddelen gebruikt die leverenzymen induceren, zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine of rifabutine?
5. FSRH (juli 2019, gewijzigd in oktober 2023). Gecombineerde hormonale anticonceptie
6. MHRA (januari 2021). Anti-epileptica tijdens de zwangerschap: bijgewerkt advies na een uitgebreide veiligheidsbeoordeling. Drug Safety Update, jaargang 14, nummer 6: januari 2021: 1
7. NHS Specialist Pharmacy Service (maart 2025). Anticonceptie bij gebruik van enzyminducerende geneesmiddelens