DOAC – risico op bloedingen

Bloedingsrisico bij DOAC’s

Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's) zijn goedgekeurd voor diverse toepassingen op het gebied van antistolling. Tot de beschikbare DOAC's behoren de directe factor Xa-remmers apixaban, edoxaban en rivaroxaban, en de directe trombineremmer dabigatranetexilaat.

Het gebruik van DOAC's verhoogt het risico op bloedingen en kan ernstige, mogelijk fatale bloedingen veroorzaken

Om deze reden moeten DOAC’s met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico, zoals ouderen en patiënten met een laag lichaamsgewicht of nierinsufficiëntie

• Hoewel routinematige controle van de antistolling bij DOAC’s niet vereist is, zoals dat wel het geval is bij vitamine K-antagonisten, moeten patiënten (met name degenen met een verhoogd bloedingsrisico) worden gewezen op het risico op bloedingen en routinematig klinisch worden onderzocht op tekenen van bloedingen of bloedarmoede
• Tijdens de behandeling met DOAC’s kan op elke plaats een bloeding optreden
• verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bij DOAC’s bij gelijktijdig gebruik met orale glucocorticoïden; vergeleken met het gebruik van DOAC’s alleen
• de behandeling met DOAC’s moet worden gestaakt als er ernstige bloedingen optreden

DOAC’s hebben interacties met een aantal geneesmiddelen, waarvan sommige het bloedingsrisico verhogen. Raadpleeg de productinformatie (hierboven gelinkte samenvattingen van de productkenmerken) voor advies over het gebruik van DOAC’s in combinatie met andere geneesmiddelen

• DOAC’s mogen niet samen met andere antistollingsmiddelen worden ingenomen
• sterke remmers van P-glycoproteïne of CYP3A4 (of beide) verhogen de concentraties van DOAC's in het bloed en worden daarom mogelijk afgeraden of vereisen mogelijk een verlaging van de DOAC-dosering

Behandeling van bloedingen en beschikbaarheid van antidota

• De productinformatie voor DOAC’s bevat richtlijnen voor de behandeling van bloedingen en bloedingscomplicaties
• Er zijn specifieke antagonsten beschikbaar voor dabigatran (idarucizumab) en voor apixaban en rivaroxaban (andexanet alfa), maar er is momenteel geen specifiek goedgekeurd antagoon beschikbaar voor edoxaban (1)

Een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa (anti-FXa)-test kan in uitzonderlijke situaties helpen bij het nemen van klinische beslissingen over het gebruik van apixaban, edoxaban of rivaroxaban, bijvoorbeeld bij overdosering en spoedoperaties

• Het gebruik van anti-FXa-testen mag echter niet worden gebruikt om de effectiviteit van andexanet alfa te meten, aangezien de resultaten mogelijk niet betrouwbaar zijn

De controle van de behandeling moet voornamelijk gebaseerd zijn op klinische parameters die wijzen op een passende respons (het bereiken van hemostase), een gebrek aan werkzaamheid (herbloeding) en bijwerkingen (trombo-embolische voorvallen).

Vergelijking van het bloedingsrisico tussen DOAC’s (2):

• uit een netwerkmeta-analyse van patiënten die DOAC’s of conventionele therapie gebruikten, bleek dat apixaban het risico op ernstige gastro-intestinale bloedingen verminderde in vergelijking met warfarine
  
  
  • in vergelijking met warfarine vertoonde apixaban een verminderd risico op ernstige gastro-intestinale bloedingen (relatief risico [RR] 0,54, 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,25–0,76), en rivaroxaban leek dit risico te verhogen (RR 1,40, 95%-BI 1,06–1,85)
  • dabigatran (RR 1,25, 95%-BI 0,98–1,60), edoxaban (RR 1,07, 95%-BI 0,69–1,65) en enoxaparine (RR 1,24, 95%-BI 0,63–2,43) verhoogden het risico op gastro-intestinale bloedingen niet significant meer dan warfarine
  • in de subgroepanalyse, volgens de indicaties, vertoonde apixaban een lager risico op ernstige gastro-intestinale bloedingen (RR 0,50, 95%-BI 0,34–0,74) dan warfarine in onderzoeken naar atriumfibrilleren
  • dabigatran (RR 2,36, 95%-BI 1,55–3,60) en rivaroxaban (RR 1,75, 95%-BI 1,10–6,41) verhoogden het risico op ernstige gastro-intestinale bloedingen in vergelijking met apixaban
  • uit een analyse van onderzoeken naar veneuze trombo-embolie of longembolie bleek dat geen enkel afzonderlijk NOAC of enoxaparine geassocieerd was met een verhoogd risico op ernstige gastro-intestinale bloedingen in vergelijking met warfarine
    
    
  • Conclusie:
    • daarentegen verhoogde rivaroxaban het risico op ernstige gastro-intestinale bloedingen in vergelijking met warfarine
      
      
    • Er werd geen verband gevonden met een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bij dabigatran, edoxaban of enoxaparine in vergelijking met warfarine
      
      
    • In de subgroepanalyse van patiënten met AF verminderde apixaban het risico op ernstige gastro-intestinale bloedingen significant in vergelijking met warfarine
      • bij de andere individuele NOAC’s werden vergelijkbare percentages gastro-intestinale bloedingen waargenomen

Gebruik van niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's) in combinatie met antistollingsmiddelen na veneuze trombo-embolie (4)

• uit onderzoek bleek dat patiënten die voor VTE met orale antistollingsmiddelen werden behandeld, een meer dan twee keer zo hoog bloedingspercentage hadden bij gebruik van NSAID’s
  • de verhoogde bloedingsfrequentie bleef niet beperkt tot het maag-darmkanaal

Kwantificering van klinisch relevante extracraniale bloedingen bij patiënten met AF die DOAC’s gebruiken ter preventie van een beroerte (5):

• Het primaire eindpunt was extracraniële klinisch relevante bloedingen, gedefinieerd als een eerste episode van extracraniële ernstige of klinisch relevante niet-ernstige bloedingen volgens de criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis
• uit analyse van COMBINE-AF (n = 73.737) bleek dat klinisch relevante extracraniale bloedingen veel voorkomen bij AF-patiënten die DOAC’s gebruiken en mogelijk een beter beeld geven van de totale bloedingslast dan ernstige bloedingen alleen (cumulatieve incidentie 26% [95%-BI 18%–35%]; 7,6 per 100 persoonsjaren)
  • de verdeling van de bloedingslocaties verschilde naar ernst, waarbij gastro-intestinale bloedingen 26% van de klinisch relevante bloedingen, 49% van de ernstige bloedingen en 15% van de klinisch relevante niet-ernstige bloedingen uitmaakten

Referentie:

1. MHRA (juni 2020). Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s): herinnering aan het bloedingsrisico, inclusief de beschikbaarheid van antidoota.
2. Oh HJ, Ryu KH, Park BJ, Yoon BH. Het risico op gastro-intestinale bloedingen bij niet-vitamine-K-antagonistische orale anticoagulantia: een netwerkmeta-analyse. Medicine. 2021;100(11):e25216. doi: 10.1097/MD.0000000000025216
3. Holt A, Blanche P, Zareini B, et al. Risico op gastro-intestinale bloedingen na gelijktijdige behandeling met orale glucocorticoïden bij patiënten die niet-vitamine-K-gebonden orale anticoagulantia gebruiken. *Heart* Online gepubliceerd: 13 augustus 2021. doi: 10.1136/heartjnl-2021-319503.
4. Peterson SR et al. Bloedingsrisico bij gebruik van niet-steroïde ontstekingsremmers in combinatie met antistollingsmiddelen na veneuze trombo-embolie: een landelijk Deens onderzoek, European Heart Journal, 2024; ehae736
5. Siegal DM et al. Incidentie en voorspellende factoren van extracraniële bloedingen bij gebruik van orale antistollingsmiddelen ter preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren: een COMBINE-AF-analyse. Circulation, 4 augustus 2026.