Angioneurotisch oedeem

Erfelijk angioneurotisch oedeem is een autosomaal dominant overgeërfde aandoening die wordt veroorzaakt door een tekort aan C1-esteraseremmer (1).

C1-esteraseremmer is een eiwit dat voornamelijk in de lever wordt aangemaakt en in mindere mate door geactiveerde monocyten en andere celtypen. C1-esteraseremmer is de belangrijkste regulator bij de activering van

• complementsysteem
• het contactsysteem (kallikreïne-kininesysteem)
• stollingscascade, fibrinolytische route (in mindere mate) (2), (3)

Bij een verlaagd gehalte aan C1-esteraseremmer treedt

• treedt een ongepaste activering van de complementroute op
• treedt een toename van de kallikreïneproductie op (wat leidt tot de vorming van bradykinine, een factor die de vasculaire permeabiliteit beïnvloedt) (2), (3).

Ontregeling van zowel het complement- als het contactsysteem wordt beschouwd als het belangrijkste pathogene mechanisme van erfelijk angio-oedeem (3).

Klinisch gezien lijdt de patiënt aan oedeem van de huid en de slijmvliezen. Er kunnen sterfgevallen optreden als de luchtwegen worden belemmerd.

Erfelijk angioneurotisch oedeem treft ongeveer één op de 50.000 personen, ongeacht ras (4):

• het wordt autosomaal dominant overgeërfd
• de frequentie en ernst van de symptomen variëren; getroffen personen kunnen weinig of geen symptomen hebben
• erfelijk angio-oedeem (HAE) is het gevolg van een tekort aan C1-remmer (C1-INH)
  • (HAE-C1-INH) is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door terugkerende aanvallen van subcutane en/of submucosale zwelling (5)
    • (HAE-C1-INH) is een autosomaal-dominante aandoening die het gevolg is van mutaties in het SERPING1-gen gen
    • HAE-C1-INH wordt veroorzaakt door ofwel kwantitatieve tekorten ofwel een verstoorde productie van C1-INH, wat leidt tot ongecontroleerde plasma-kallikreïneactiviteit, overmatige afgifte van bradykinine en daaruit voortvloeiend angio-oedeem
    • Aanvallen zijn onvoorspelbaar, gaan vaak gepaard met aanzienlijke morbiditeit en kunnen fataal zijn als gevolg van verstikking door larynxangio-oedeem (6)
      • De gemiddelde frequentie van aanvallen bij onbehandelde patiënten is ongeveer eens in de twee weken
      • waarbij individuele aanvallen 3 tot 5 dagen duren voordat ze volledig zijn verdwenen
      • de combinatie van verstikkingsrisico, onvoorspelbaarheid, ernst en frequentie van de aanvallen rechtvaardigt profylactische behandeling; de mogelijkheid om HAE-C1-INH door te geven aan de volgende generatie draagt bij aan een zware ziektelast met een aanzienlijk verminderde kwaliteit van leven

Opmerkingen (7):

• verworven vormen van C1-remmerdeficiëntie
  • kunnen het gevolg zijn van de binding van auto-antilichamen aan de C1-remmer, of van uitputting van de C1-remmer als gevolg van C1-activering door paraproteïne
  • Onderzoek toont doorgaans verlaagde concentraties van complement C4 aan en kan lage concentraties van C1-remmer en de aanwezigheid van een paraproteïne aan het licht brengen
• Gezien de subclassificatie van erfelijke C1-esterasedeficiëntie (8):
  • type I HAE
    • Ongeveer 85% van de patiënten heeft type I HAE (type I C1-INH-HAE), dat wordt gekenmerkt door een tekort aan C1-esterase-remmer (C1-INH)
  • type II HAE (type II C1-INH-HAE)
    • komt voor in ongeveer 15% van de gevallen en gaat gepaard met een afwijkende werking van C1-INH bij normale C1-INH-spiegels
  • De typen I en II van HAE worden veroorzaakt door mutaties in het SERPING1 gen, dat codeert voor C1-INH
  • type III HAE
    • Bij dit type HAE zijn zowel de concentraties als de functie van C1-INH normaal (HAE-nl-C1INH)
    • geassocieerd met specifieke genetische mutaties (d.w.z. F12, ANGPT1, HS3ST6, PLG, MYOF, en KNG1), hoewel bij veel patiënten met HAE-nl-C1INH momenteel geen genetische mutatie is vastgesteld

Referentie:

• 1. Tarzi M.D. et al. Een evaluatie van tests die worden gebruikt voor de diagnose en monitoring van C1-remmerdeficiëntie: een normaal C4-gehalte in het serum sluit erfelijk angio-oedeem niet uit. Clin Exp Immunol. 2007; 149(3): 513-516
• 2. Davis A.E. Nieuwe behandelingen gericht op de pathofysiologie van erfelijk angio-oedeem. Clin Mol Allergy. 2008; 6:2
• 3. Gompels M.M. et al. C1-remmerdeficiëntie: consensusdocument. Clin Exp Immunol. 2005; 139(3): 379-394
• 4. Zuraw B.L. Erfelijk angio-oedeem. NEJM 2008: 359:1027-1036
• 5. Farkas H, Stobiecki M, Peter J, et al. Veiligheid en effectiviteit op lange termijn van berotralstat bij erfelijk angio-oedeem: de open-label APeX-S-studie. Clin Transl Allergy. 2021;11(4):e12035. doi:10.1002/clt2.12035
• 6. Zuraw B et al. Eenmaal daags oraal berotralstat ter preventie van aanvallen van erfelijk angio-oedeem: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie. J Allergy Clin Immunol. juli 2021;148(1):164-172.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2020.10.015. Epub 21 oktober 2020. PMID: 33098856
• 7. Powell RJ et al.; British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI). BSACI-richtlijnen voor de behandeling van chronische urticaria en angio-oedeem. Clin Exp Allergy. mei 2007;37(5):631-50.
• 8. Valerieva A, Longhurst HJ. Behandeling van erfelijk angio-oedeem – één of meerdere wegen naar herstel. Front Allergy. 12 september 2022;3:952233.