Monoklonale antilichamen bij ernstig eosinofiel astma

Atopisch astma vertegenwoordigt ongeveer 50% van de astmapatiënten en waarschijnlijk een hoger percentage bij patiënten met ernstig astma (1,2).

• gedacht wordt dat een overmaat aan Th2-type lymfocyten en hun afgescheiden interleukine (IL)-4, IL-5 en IL-13 cytokinen betrokken zijn bij atopisch astma
  • deze cytokinen zijn verantwoordelijk voor de verhoogde immunoglobuline (Ig)E-niveaus (IL-4 en IL-13), eosinofilie (IL-5), slijmhypersecretie en hyperresponsiviteit van de luchtwegen (beide waarschijnlijk gevolgen van IL-13) (1,2)
  • Opmerkelijk is dat een subgroep van astmapatiënten eosinofilie vertoont zonder dat hun astma een allergische oorzaak heeft (3,4)
  • eosinofiele ontsteking wordt geassocieerd met frequente astma-exacerbaties en ernst van de ziekte en wordt in stand gehouden door de biologische activiteit van IL-5 (2)
  • IL-5 is de meest cruciale cytokine, niet alleen bij het rekruteren van eosinofielen, maar ook bij het verlengen van hun overleving in weefsels.
  • IL-5 wordt geproduceerd door eosinofielen, mestcellen, Th2-cellen, natural killer cellen, groep 2 aangeboren lymfoïde cellen (ILC2) en CD34+ progenitorcellen.
    • is cruciaal voor de proliferatie, rijping, activering, rekrutering en overleving van eosinofielen
      
      
  • eosinofielen en de long
    • eosinofielen zijn de belangrijkste cellen van de ontstekingsreactie in de longen en dragen in grote mate bij aan twee belangrijke gebeurtenissen: de remodeling en de hyperresponsiviteit van de luchtwegen
    • aanhoudende ontsteking veroorzaakt door eosinofielen leidt tot voortdurende beschadiging van de luchtwegen
    • het regeneratieproces verloopt niet vlekkeloos
      • veroorzaakt hypertrofie van de gladde spieren, hyperplasie van gobletcellen en afzetting van extracellulaire matrixproteïnen, wat membraanverdikking en fibrose veroorzaakt (5)
        
        
  • IL-5 is daarom een cruciale regulator van bloed- en weefseleosinofilie bij ernstig eosinofiel astma. Gelijktijdig hoge bloed- en sputumeosinofilie correleren met slechte astmacontrole en neiging tot astma-exacerbatie (6)

Mepolizumab en reslizumab richten zich op de IL-5-signaleringsroute en zijn effectief bij ernstige eosinofiele astmapatiënten met of zonder allergieën (3)

• beide zijn anti-IL-5 monoklonale antilichamen
• van beide is aangetoond dat ze leiden tot een duidelijke vermindering van het aantal eosinofielen in het bloed (7)

Benralizumab is een gehumaniseerd, afucosylhoudend, monoklonaal antilichaam dat zich richt tegen de IL-5 receptor alfa (8)

• in tegenstelling tot anti-IL-5 monoklonale antilichamen oefent benralizumab zijn effect uit door de directe, snelle en bijna volledige uitputting van eosinofielen in het bloed te induceren via versterkte antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit, een apoptotisch proces van eosinofiele eliminatie waarbij natural killer cellen betrokken zijn (8)

NICE-richtlijnen voor omalizumab, mepolizumab, reslizumab en benralizumab (9,10,11,12)

Omalizumab wordt aanbevolen als een optie voor de behandeling van ernstige persisterende bevestigde allergische IgE-gemedieerde astma als aanvulling op geoptimaliseerde standaardtherapie bij mensen van 6 jaar en ouder:

• die continue of frequente behandeling met orale corticosteroïden nodig hebben (gedefinieerd als 4 of meer kuren in het voorgaande jaar), en
• alleen als de fabrikant omalizumab beschikbaar stelt met de korting die is overeengekomen in het patiëntentoegangsprogramma.

Reslizumab, als add-on therapie, wordt aanbevolen als optie voor de behandeling van ernstige eosinofiele astma die onvoldoende onder controle is bij volwassenen ondanks onderhoudstherapie met hooggedoseerde inhalatiecorticosteroïden plus een ander geneesmiddel, alleen als:

• het aantal eosinofielen in het bloed is vastgesteld op 400 cellen per microliter of meer
• de persoon in de afgelopen 12 maanden 3 of meer ernstige astma-exacerbaties heeft gehad waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren en
• het bedrijf levert reslizumab met de korting die is overeengekomen in het patiëntentoegangsprogramma
• na 12 maanden:
  • stoppen met reslizumab als de astma niet adequaat heeft gereageerd of
  • doorgaan met reslizumab als de astma adequaat heeft gereageerd en de respons elk jaar beoordelen.

Mepolizumab, als add-on therapie wordt aanbevolen als optie voor de behandeling van ernstig refractair eosinofiel astma, alleen als:

• het wordt gebruikt bij volwassenen die hebben ingestemd met het geoptimaliseerde standaardbehandelplan en dit hebben gevolgd, en
• het aantal eosinofiele cellen in het bloed is vastgesteld op 300 cellen per microliter of meer
  • en de persoon ten minste 4 exacerbaties heeft gehad waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren in de voorafgaande 12 maanden, of
  • in de voorafgaande 6 maanden continu orale corticosteroïden heeft gehad van ten minste het equivalent van prednisolon 5 mg per dag
• of het aantal eosinofielen in het bloed is vastgesteld op 400 cellen per microliter of meer en
  • de persoon heeft ten minste 3 exacerbaties gehad waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren in de voorafgaande 12 maanden (zodat ze ook in aanmerking komen voor benralizumab of reslizumab)
• na 12 maanden:
  • stoppen met mepolizumab als de astma niet adequaat heeft gereageerd of
  • doorgaan met mepolizumab als de astma adequaat heeft gereageerd en de respons elk jaar beoordelen

Benralizumab, als add-on therapie, wordt aanbevolen als optie voor de behandeling van ernstig eosinofiel astma dat onvoldoende onder controle is bij volwassenen ondanks onderhoudstherapie met hooggedoseerde inhalatiecorticosteroïden en langwerkende beta-agonisten, alleen als:

• de persoon heeft ingestemd met het geoptimaliseerde standaardbehandelplan en dit heeft gevolgd en
• het eosinofielgetal in het bloed 300 cellen per microliter of meer bedraagt en
  • de persoon in de voorafgaande 12 maanden 4 of meer exacerbaties heeft gehad waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren, of in de voorafgaande 6 maanden continu orale corticosteroïden heeft gehad van ten minste het equivalent van 5 mg prednisolon per dag (d.w.z. de persoon komt in aanmerking voor mepolizumab) of
• het eosinofielengetal in het bloed 400 cellen per microliter of meer was, met 3 of meer exacerbaties waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren in de afgelopen 12 maanden (de persoon komt in aanmerking voor reslizumab).
• na 12 maanden:
  • stoppen met benralizumab als de astma niet adequaat heeft gereageerd of doorgaan met benralizumab als de astma adequaat heeft gereageerd en de respons elk jaar beoordelen

Een adequate respons wordt gedefinieerd als:

• een klinisch significante vermindering van het aantal ernstige exacerbaties waarvoor systemische corticosteroïden nodig zijn of
• een klinisch significante vermindering van het gebruik van continue orale corticosteroïden met behoud of verbetering van de astmacontrole.

Mepolizumab bij kinderen met astma:

• Mepolizumab voor stedelijke kinderen met eosinofiele astma met exacerbatiegevoeligheid in de VS (MUPPITS-2): een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen
  • In de MUPPITS-2 studie (n=335) werd aangetoond dat mepolizumab gedurende de onderzoeksperiode van 52 weken geassocieerd was met een verlaging van het aantal exacerbaties (0,96 vs 1,3, p= 0,027). Bijwerkingen werden waargenomen in 29% versus 11% in de placebogroep.

Australische richtlijnen met betrekking tot monoklonale antilichamen (14):

• vier monoklonale antilichaamtherapieën (benralizumab, mepolizumab, dupilumab en omalizumab) zijn beschikbaar in Australië voor de behandeling van ernstige astma bij patiënten bij wie de astma niet onder controle is ondanks een geoptimaliseerde standaardbehandeling.

Belangrijke punten

• monoklonale antilichaamtherapie is een aanvullende behandelingsoptie voor het verminderen van ernstige flare-ups en het verbeteren van symptoomcontrole bij patiënten met ernstig allergisch of eosinofiel astma bij wie astma niet onder controle is ondanks behandeling met hooggedoseerde inhalatiecorticosteroïden en langwerkende bèta2-agonisten.
• Deze therapieën richten zich op ontstekingsroutes die type 2-immuunreacties activeren die leiden tot luchtwegontsteking.
• Patiënten die deze behandelingen gebruiken, moeten hun inhalatiecorticosteroïden bevattende preventieve middelen blijven innemen.
• nadat de behandeling is gestart door een specialist, kunnen lopende onderhoudsdoses worden toegediend in de eerstelijnsgezondheidszorg, of door de patiënt of verzorger, onder toezicht van een specialist.
• monoklonale antilichaambehandelingen die momenteel beschikbaar zijn in Australië voor ernstig astma worden over het algemeen goed verdragen.
  • injectieplaatsreacties behoren tot de meest voorkomende bijwerkingen. Systemische reacties, waaronder anafylaxie, zijn zeldzaam maar kunnen voorkomen.
• Net als alle patiënten met astma, hebben degenen die monoklonale antilichaamtherapieën gebruiken een actueel, schriftelijk astma-actieplan nodig.

Referentie:

• Caruso M, Morjaria J, Emma R, et al. Biologic agents for severe asthma patients: clinical perspectives and implications. Intern Emerg Med2018; 13: 155-176
• Fahy JV. Type 2 ontsteking bij astma - aanwezig bij de meesten, afwezig bij velen. Nat Rev Immunol 2015; 15: 57-65.
• Farne HA, Wilson A, Powell C, et al. Anti-IL5 therapieën voor astma. Cochrane Database Syst Rev2017; 9: CD010834
• Brusselle GG, Maes T en Bracke KR. Eosinophils in the spotlight: eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nat Med2013; 19: 977-979
• Chung KF. Precisiegeneeskunde bij astma: fenotypes koppelen aan gerichte behandelingen. Curr Opin Pulm Med 2018; 24: 4-10.
• Chakir J., Shannon J., Molet S., Fukakusa M., Elias J., Laviolette M., Boulet L.P., Hamid Q. Airway remodeling-associated mediators in moderate to severe asthma: Effect van steroïden op TGF-beta, IL-11, IL-17, en type I en type III collageen expressie. J. Allergy Clin. Immunol. 2003;111:12931298. doi: 10.1067/mai.2003.1557
• Wang Y-H en Liu Y-J. Thymic stromal lymphopoietin, OX40-ligand, and interleukin-25 in allergic responses. Clin Exp Allergy 2009; 39: 798-806.
• Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, et al. . MEDI-563, een gehumaniseerd anti-IL-5 receptor alfa mAb met verbeterde antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteitsfunctie. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 1344-1353.
• NICE (april 2013). Omalizumab voor de behandeling van ernstige persisterende allergische astma.
• NICE (oktober 2017). Reslizumab voor de behandeling van ernstige eosinofiele astma
• NICE (februari 2021). Mepolizumab voor de behandeling van ernstige eosinofiele astma
• NICE (maart 2019). Benralizumab voor de behandeling van ernstige eosinofiele astma
• Jackson DJ et al. Mepolizumab for urban children with exacerbation-prone eosinophilic asthma in the USA (MUPPITS-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet. 2022 Aug 13;400(10351):502-511.
• Nationale Astma Raad - Australië. Monoklonale antilichaamtherapie voor ernstig astma (geraadpleegd op 17 november 2022).