COX-2-remmers (geen anti-plaatjesactiviteit)

• De VIGOR-studie vergeleek de gastro-intestinale veiligheid op lange termijn van rofecoxib 50 mg per dag met naproxen 500 mg tweemaal daags bij reumapatiënten. Deze studie toonde aan dat het aantal bevestigde gastro-intestinale voorvallen met rofecoxib significant lager was dan met naproxen: 2,1 voorvallen per 100 patiëntjaren, vergeleken met 4,5 voorvallen per 100 patiëntjaren. Er was echter een significant hoger percentage ernstige trombotische voorvallen (bijv. myocardinfarct) bij patiënten die rofecoxib kregen dan bij de met naproxen behandelde patiënten: 1,67 voorvallen per 100 patiëntjaren vergeleken met 0,70 voorvallen per 100 patiëntjaren.
  
  
• het beschikbare bewijs suggereert dat selectieve COX-2 remmende NSAIDS (rofecoxib en celecoxib) geen bloedplaatjes remmende werking hebben, terwijl sommige conventionele NSAID's bloedplaatjes remmende effecten kunnen hebben, wat mogelijk gunstig is voor patiënten met een risico op ischemische voorvallen (hoewel de therapeutische gelijkwaardigheid met aspirine niet is vastgesteld) (1)".

Merk op dat de fabrikant het 'COX-2 selectieve NSAID' rofecoxib (Vioxx/VioxxAcute) wereldwijd vrijwillig heeft teruggetrokken. Dit naar aanleiding van nieuwe klinische onderzoeksresultaten die een verhoogd risico op bevestigde ernstige trombotische voorvallen aantonen (waaronder myocardinfarct en beroerte) in vergelijking met placebo, na langdurig gebruik (2).

Er is advies voor voorschrijvers in het licht van de bezorgdheid over de cardiovasculaire veiligheid van COX-2 remmers (3)

• patiënten die worden behandeld met een COX-2-remmer en bij wie een ischemische hartziekte of cerebrovasculaire aandoening is vastgesteld, moeten worden overgeschakeld op alternatieve (niet-COX-2 selectieve) behandelingen zodra dit mogelijk is
• voor alle patiënten moeten alternatieve behandelingen worden overwogen in het licht van een individuele beoordeling van de risico's en voordelen van COX-2-remmers, met name cardiovasculaire, gastro-intestinale en andere risicofactoren
• de voorschrijvers worden eraan herinnerd dat voor alle NSAID's (inclusief COX-2-remmers) de laagste effectieve dosis moet worden gebruikt, voor de kortst noodzakelijke duur
• voor patiënten die overschakelen op chronische niet-selectieve NSAID's, moet worden overwogen of gastroprotectieve behandelingen nodig zijn.

Opmerkingen:

• het Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programma liet GEEN verschil zien in trombotisch risico op hart- en vaatziekten bij het vergelijken van etoricoxib (COX-2 remmer) en diclofenac (COX-1 remmer) (4)
• een meta-analyse (5) toonde aan dat selectieve COX-2-remmers geassocieerd zijn met een matige toename van het risico op vasculaire voorvallen, net als hooggedoseerde regimes van ibuprofen en diclofenac, maar hooggedoseerde naproxen is niet geassocieerd met een dergelijke toename
• In een review van MeReC wordt gesteld dat (6):
  • hoogselectieve COX-2-remmers (bv. celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib), als klasse, in verband worden gebracht met een klein verhoogd risico op trombotische voorvallen (ongeveer drie per 1000 gebruikers behandeld gedurende een jaar) in vergelijking met geen behandeling, en ze zijn gecontra-indiceerd voor patiënten met een vastgestelde CV-ziekte
  • traditionele NSAID's kunnen ook in verband worden gebracht met een verhoogd risico op trombotische voorvallen. Diclofenac 150mg/dag lijkt in verband te worden gebracht met een risico dat vergelijkbaar is met dat van cox-2-remmers, terwijl ibuprofen met een lage dosis (<=1200mg/dag) en naproxen 1000mg/dag in verband lijken te worden gebracht met een lager risico.
• restrisico na stoppen met COX2-remmer
  • bij patiënten met een voorgeschiedenis van colorectale adenomen werd de COX2-remmer rofecoxib in verband gebracht met een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen >= 1 jaar na het stoppen van de behandeling (7)

Referentie:

• (1) Committee on Safety of Medicines (2001), Current Problems in Pharmacovigilance, 27, 1-8.
• (2) Commissie Geneesmiddelenveiligheid (30 september 2004). DOH Cascade.
• (3) Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (december 2004). Advies over het gebruik van celecoxib en andere selectieve cox-2 remmers in het licht van bezorgdheid over cardiovasculaire veiligheid.
• (4) Cannon PC et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771-1781.
• (5) Kearney PM et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken. BMJ. 2006 Jun 3;332(7553):1302-8.
• (6) MeReC Extra 2007;30.
• (7) Baron JA et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial.Lancet. 2008 Nov 15;372(9651):1756-64