COX-2 selectieve remmers

Er zijn NSAIDS ontwikkeld met preferentiële cyclo-oxygenase 2 remmingen. Deze omvatten:

• celecoxib
• etoricoxib

Meloxicam en etodolac remmen COX-2 tot 50 keer meer dan COX-1. Ze kunnen echter nog steeds COX-1 remmen in therapeutische doseringen (1). Ze kunnen echter nog steeds COX-1 remmen bij therapeutische doses (1).

Advies voor voorschrijvers in het licht van de bezorgdheid over de cardiovasculaire veiligheid van COX-2 remmers (2)

• Er zijn aanwijzingen dat selectieve COX-2-remmers, als klasse, een verhoogd risico op trombotische voorvallen (bijv. MI en beroerte) kunnen veroorzaken in vergelijking met placebo en sommige NSAID's en het risico kan toenemen met de dosis en de duur van de blootstelling. Het is niet mogelijk om het risico precies te kwantificeren, maar het wordt onwaarschijnlijk geacht dat het hoger is dan één extra ernstig trombotisch voorval per 100 patiëntjaren, vergeleken met het percentage zonder behandeling. Het advies van de Medicines and Health Regulatory Agency (MRHA) luidt als volgt (2):
  • patiënten met een vastgestelde ischemische hartziekte of cerebrovasculaire aandoening moeten worden overgeschakeld op een alternatieve behandeling. Daarnaast is de bestaande contra-indicatie voor ernstig hartfalen nu uitgebreid met matig hartfalen (NHYA klasse II-IV).
  • voor alle patiënten moet de balans van het GI-risico en het cardiovasculaire risico worden overwogen voordat een COX-2 remmer wordt voorgeschreven, met name voor patiënten met risicofactoren voor hartaandoeningen (zoals hypertensie, hyperlipidemie, diabetes en roken, evenals voor patiënten met perifere arteriële aandoeningen) en patiënten die een lage dosis aspirine gebruiken, voor wie het GI-voordeel niet duidelijk is aangetoond.
  • De laagste effectieve dosis COX-2 remmer moet worden gebruikt voor de kortst noodzakelijke periode. Periodieke herbeoordeling wordt aanbevolen, vooral voor artrosepatiënten die mogelijk slechts met tussenpozen behandeling nodig hebben.
  • gastroprotectieve middelen moeten worden overwogen voor patiënten die zijn overgeschakeld op niet-selectieve NSAID's, bijv. omperazol 20mg.
  • Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft zijn actie met betrekking tot COX-II-remmers afgerond (3) en heeft de volgende contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen voor COX-2-remmers aangescherpt:
    • COX-II-remmers mogen niet worden gebruikt bij patiënten met een vastgestelde ischemische hartziekte en/of cerebrovasculaire aandoening, en ook niet bij patiënten met perifere arteriële aandoeningen.
    • Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van COX-II remmers aan patiënten met risicofactoren voor hartaandoeningen, zoals hypertensie, hyperlipidemie, diabetes en roken.
    • Gezien de associatie tussen cardiovasculair risico en blootstelling aan COX-II remmers, wordt artsen geadviseerd om de laagst effectieve dosis te gebruiken voor de kortst mogelijke duur van de behandeling.
    • Overgevoeligheidsreacties en zeldzame, maar ernstige en soms fatale huidreacties kunnen optreden bij alle COX-II remmers. In de meeste gevallen treden deze op in de eerste maand van gebruik, en voorschrijvers worden gewaarschuwd dat patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelenallergieën een groter risico kunnen lopen.
    • De commissie concludeerde dat "wanneer voorgeschreven in overeenstemming met deze aanvullende contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen, de balans van voordelen en risico's positief blijft voor deze COX-II remmers gebruikt in hun doelpopulaties".
  • over etoricoxib is het volgende advies uitgebracht (2):
    • etoricoxib kan in verband worden gebracht met frequentere en ernstigere effecten op de bloeddruk dan sommige andere COX-2-remmers en NSAID's, vooral bij hoge doses.
    • behandeling met etoricoxib mag niet worden gestart bij patiënten bij wie de bloeddruk niet onder controle is.
    • Zorgvuldige controle van de bloeddruk wordt geadviseerd voor patiënten die etoricoxib gebruiken.
  • de volgende herinnering is ook uitgegeven door het MRHA met betrekking tot parecoxib (2):
    • parecoxib kan in verband worden gebracht met hogere percentages ernstige huidreacties (bijv. Stevens-Johnson syndroom, Toxische Epidermale Necrolyse) dan andere COX-2-remmers. De behandeling moet worden gestopt bij de eerste tekenen van huiduitslag of overgevoeligheid.

In een review werd gesteld (4):

• er zijn weinig of geen situaties waarin een COX-2-remmer ondubbelzinnig geïndiceerd is
• alle NSAID's, inclusief COX-2-remmers, moeten waar mogelijk worden vermeden bij patiënten met een hoog risico op gastro-intestinale complicaties
• het voorschrijven van een COX-2-remmer aan een patiënt met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten potentiële risico's met zich meebrengt en geen voordelen biedt voor patiënten die een lage dosis aspirine nemen voor cardiovasculaire profylaxe

Pfizer Ltd heeft vrijwillig de marketing en verkoop van valdecoxib opgeschort (8 april 2005).

Referentie

• (1) Warner TD et al (1999). Niet-steroïde geneesmiddelselectiviteiten voor cyclo-oxygenase-1 in plaats van cyclo-oxygenase-2 zijn geassocieerd met humane gastro-intestinale toxiciteit: een volledige in vitro analyse. Proc Natl Acad Sci USA, 96, 7563-8.
• (2) Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (februari 2005). COX-2-remmers - richtsnoeren van zowel de Medicines and Health Regulatory Agency (MHRA) als het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).
• (3) Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) (juni 2005). COX-2-remmers.
• (4) Drug and Therapeutics Bulletin (2005); 43(1):1-5.