CREDÊNCIA - canagliflozina e resultados renais na diabetes tipo 2 (diabética) e nefropatia

CREDÊNCIA - Canagliflozina e Resultados Renais na Diabetes Tipo 2 e Nefropatia

• descrição do estudo
  • estudo randomizado, duplo-cego
    • os doentes com diabetes tipo 2 e doença renal crónica albuminúrica foram selecionados para receber canagliflozina, um inibidor oral do SGLT2, na dose de 100 mg por dia ou placebo
    • todos os pacientes tinham uma taxa de filtração glomerular (TFG) estimada de 30 a <90 ml por minuto por 1,73 m2 de área de superfície corporal e albuminúria (razão entre albumina [mg] e creatinina [g], >300 a 5000) e foram tratados com bloqueio do sistema renina-angiotensina
    • o resultado primário foi uma combinação de doença renal terminal (diálise, transplante ou uma TFG estimada sustentada de <15 ml por minuto por 1,73 m2), uma duplicação do nível de creatinina sérica ou morte por causas renais ou cardiovasculares
    • Os resultados secundários pré-especificados foram testados hierarquicamente.

Resultados e conclusão prematura do estudo

• o ensaio foi interrompido precocemente após uma análise interina planeada por recomendação do comité de monitorização de dados e segurança
  • nessa altura, tinham sido aleatorizados 4401 doentes, com um seguimento médio de 2,62 anos
  • o risco relativo do resultado primário foi 30% mais baixo no grupo da canagliflozina do que no grupo do placebocom taxas de eventos de 43,2 e 61,2 por 1000 pacientes-ano, respetivamente (razão de risco, 0,70; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,59 a 0,82; P = 0,00001)
  • o risco relativo do composto específico renal de doença renal terminal, duplicação do nível de creatinina ou morte por causas renais foi menor em 34% (razão de risco, 0,66; IC 95%, 0,53 a 0,81; P<0,001), e o risco relativo de doença renal terminal foi menor em 32% (razão de risco, 0,68; IC 95%, 0,54 a 0,86; P = 0,002)
    • efeito mais significativo observado em 45 a <60 ml/min/1,73 m2
      • 33,4 versus 63,1 eventos por 1000 pacientes-ano, respetivamente para o grupo canagliflozina e placebo (razão de risco 0,52 (0,38-0,72))
  • o grupo da canagliflozina também teve um menor risco de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral (hazard ratio, 0,80; IC 95%, 0,67 a 0,95; P = 0,01) e hospitalização por insuficiência cardíaca (hazard ratio, 0,61; IC 95%, 0,47 a 0,80; P<0,001)
  • não houve diferenças significativas nas taxas de amputação ou fratura

Os autores do estudo concluíram que, em doentes com diabetes tipo 2 e doença renal, o risco de insuficiência renal e de eventos cardiovasculares foi menor no grupo da canagliflozina do que no grupo do placebo, num seguimento médio de 2,62 anos.

Uma revisão deste estudo (2) referiu um possível mecanismo para a melhoria dos resultados com SGLT2 versus placebo observados neste estudo:

• mecanismos subjacentes à atividade da canagliflozina provavelmente tanto renal como sistémica
  • A inibição do SGLT2 aumenta o fornecimento de glicose e sódio ao túbulo renal distal, o que é sentido pelo aparelho justaglomerular como um aumento da perfusão glomerular
  • consequente aumento da vasoconstrição da arteríola aferente, o que diminui a perfusão glomerular e a pressão intraglomerular - note-se que estes efeitos diminuem a TFG estimada a curto prazo - como se verificou nas primeiras semanas do ensaio CREDENCE - no entanto, com o tempo, o efeito estabiliza
  • o nível de angiotensina II na circulação diminui, assim como o nível de peptídeo natriurético atrial, com uma subsequente diminuição da inflamação e um aumento da oxigenação intrarenal
  • a diminuição do peso corporal e do débito simpático, a diminuição do ácido úrico e talvez um aumento do glucagon também podem contribuir

Os autores do estudo estimaram os efeitos projectados (1)

• com base nos dados do nosso ensaio, estimámos que, entre 1000 doentes do ensaio tratados durante 2,5 anos
  • o resultado primário composto de doença renal terminal, duplicação do nível de creatinina sérica, ou morte renal ou cardiovascular ocorreria em
    • 47 menos doentes no grupo da canagliflozina do que no grupo do placebo (número necessário para tratar [NNT], 22; IC 95%, 15 a 38)
      • incluindo menos 36 resultados renais compostos de doença renal em fase terminal, duplicação do nível de creatinina sérica ou morte renal (NNT, 28; IC 95%, 19 a 54) e
      • 24 menos eventos de doença renal em fase terminal (NNT, 43; IC 95%, 26 a 121)
  • o tratamento com canagliflozina também evitaria 22 hospitalizações por insuficiência cardíaca (NNT, 46; IC 95%, 29 a 124) e 25 eventos compostos de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral (NNT, 40; IC 95%, 23 a 165).

Comentários:

"Este é um acréscimo significativo à base de evidência no tratamento da doença renal na diabetes tipo 2. Todos os pacientes incluídos no estudo tinham uma taxa de filtração glomerular (TFG) estimada de 30 a <90 ml por minuto por 1,73 m2 de área de superfície corporal e albuminúria. Os resultados do estudo mostraram um número necessário para tratar de 22 para prevenir um episódio do resultado primário composto de doença renal terminal, duplicação do nível de creatinina sérica ou morte renal ou cardiovascular em comparação com os tratados com canagliflozina 100mg por dia versus placebo durante 2,5 anos.

Poderá esta melhoria estar relacionada com um melhor controlo glicémico no braço da canagliflozina? Não há evidência definitiva de que um medicamento para baixar a glicose seja, de facto, renoprotector anteriormente. Além disso, a diferença média de HbA1c entre os dois grupos foi 0,25% inferior no grupo da canagliflozina durante o período do ensaio, pelo que o mecanismo de efeito não é a redução da glucose. A eficácia dos inibidores SGLT2 é reduzida como medicamento para baixar a glicose com a redução da TFGe; mas são provavelmente os efeitos renais e sistémicos da administração de sódio ao túbulo renal distal que contribuem para o efeito renoprotector observado no grupo da canagliflozina.

Este estudo levanta algumas questões. Será que uma dose de 300 mg teria tido um maior efeito renoprotector? Se houver evidência de DRC num diabético tipo 2 a tomar canagiflozina - especialmente no intervalo de eGFR de < 60 a 45 ml por minuto, onde a evidência do efeito da canagliflozina neste estudo foi mais pronunciada - deveríamos continuar a tomar canagiflozina, mas numa dose de 100 mg? Também porque é que o efeito da canagliflozina neste estudo é mais pronunciado no intervalo de 45 a <60 ml por minuto? E quanto ao uso de inibidores de SGLT na doença renal não diabética? - Estão a decorrer estudos para responder a esta questão e podem aumentar novamente o âmbito de utilização dos inibidores SGLT.

Em conclusão, este é de facto um estudo importante, que revela que um inibidor SGLT2 (canagliflozina) tem um efeito renoprotector em doentes com doença renal diabética." Dr. Jim McMorran, Editor Chefe do GPnotebook (20 de abril de 2019)

Referências:

• Perkovic V et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy.N Engl J Med. 2019 Apr 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744
• Ingelfinger JR, Rosen CJ. Credibilidade Clínica - Inibidores SGLT2, Diabetes e Doença Renal Crónica. N Engl J Med. 2019 Apr 14. doi: 10.1056/NEJMe1904740.