Metformina e deficiência de vitamina B12

Estudos efectuaram um rastreio da deficiência de vitamina B12 em doentes ambulatórios que tomavam biguanidas (metformina, fenformina).

• Trinta por cento de 46 doentes submetidos a terapêutica com biguanidas desenvolveram má absorção de vitamina B12, que se resolveu em metade dos casos com a interrupção do medicamento. No entanto, não é sensato presumir que a má absorção de vitamina B12 durante a terapêutica com biguanidas se resolva invariavelmente com a interrupção do medicamento; é necessário estudar mais aprofundadamente se a má absorção persistente se deve a uma falha espontânea ou à secreção de factores intrínsecos, ou a um efeito permanente do medicamento (1).

Mecanismo de deficiência de vitamina B12 em doentes diabéticos sob terapêutica com biguanidas (2)

• As pessoas com diabetes podem ter um trânsito intestinal lento que provoca um crescimento bacteriano excessivo e uma má absorção de vitamina B12
  • no entanto, a metformina não altera o tempo de trânsito oral-caecal
  • não há evidência de crescimento bacteriano excessivo relacionado com a metformina num ensaio controlado (2)
• Sabe-se que a captação do complexo de factores intrínsecos da vitamina B12 pelos receptores da membrana da célula ileal é dependente do cálcio e a metformina afecta a ação da membrana dependente do cálcio
  • a deficiência de B12 daí resultante pode ser invertida através da administração de cálcio, e este parece ser o mecanismo mais claro (2)

Metformina e anemia (3):

• um estudo avaliou a associação entre a utilização de metformina e o risco de anemia na diabetes de tipo 2, bem como a sua evolução temporal, num ensaio controlado aleatório (RCT) e em dados da população do mundo real (3)
• o estudo examinou dados de dois ensaios clínicos aleatórios e dados da população do mundo real
  • a anemia foi definida como uma medida de hemoglobina <11 g/dL
    • nos ensaios clínicos aleatórios A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT; n=3.967) e UK Prospective Diabetes Study (UKPDS; n=1.473), foi utilizada a regressão logística para modelar o risco de anemia e modelos mistos não lineares para a alteração dos parâmetros hematológicos
    • na população observacional Genetics of Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland (GoDARTS) (n=3.485), foi utilizada a análise de falha em tempo discreto para modelar o efeito da exposição cumulativa à metformina no risco de anemia
  • no ADOPT, em comparação com as sulfonilureias, o odds ratio (OR) (95% CI) para a anemia foi de 1,93 (1,10, 3,38) para a metformina e de 4,18 (2,50, 7,00) para as tiazolidinedionas
    • no ADOPT, a hemoglobina e o hematócrito diminuíram após o início da metformina aos 6 meses, sem qualquer outra diminuição após 3 anos.
  • no UKPDS, em comparação com a dieta, o OR (IC 95%) foi de 3,40 (1,98, 5,83) para a metformina, 0,96 (0,57, 1,62) para as sulfonilureias e 1,08 (0,62, 1,87) para a insulina
    • no UKPDS, a hemoglobina diminuiu em 3 anos no grupo da metformina em comparação com outros tratamentos
    • aos 6 e 9 anos, a hemoglobina foi reduzida em todos os grupos de tratamento, não tendo sido observada uma maior diferença no grupo da metformina
  • no GoDARTS, cada 1 g/dia de utilização de metformina foi associado a um risco anual de anemia 2% superior
    • no estudo GoDARTS, entre os que desenvolveram anemia no grupo exposto à metformina em comparação com o grupo não exposto à metformina, a anemia microcítica foi mais frequente (12,1% vs. 7,3%) e a macrocítica menos frequente (7,6% vs. 12,3%), sugerindo que a
      a anemia não é causada por uma deficiência de B12
• o estudo concluiu que "A utilização de metformina está associada a um risco precoce de anemia em indivíduos com diabetes de tipo 2, uma descoberta consistente em dois ensaios clínicos randomizados e replicada num estudo do mundo real. O mecanismo para esta queda precoce da hemoglobina é incerto, mas dado o curso do tempo, é improvável que se deva apenas à deficiência de vitamina B12"
  • parece improvável que o mecanismo destas alterações precoces na hemoglobina seja secundário a uma deficiência de vitamina B12, uma vez que os indivíduos deveriam ter armazenada uma quantidade suficiente de vitamina B12 para durar entre 2 e 5 anos
  • a principal limitação dos estudos relatados é a falta de medição de B12 e a falta de outros dados que ajudem a apontar para um mecanismo que medeia a redução precoce da Hb causada pelo tratamento com metformina

Referências:

1. Adams JF, Clark JS, Ireland JT, Kesson CM, Watson WS. Malabsorption of vitamin B12 and intrinsic fator secretion during biguanide therapy. Diabetologia. 1983 Jan;24(1):16-8. doi: 10.1007/BF00275941.
2. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care. 2000 Sep;23(9):1227-31. doi: 10.2337/diacare.23.9.1227.
3. Donnelly LA, Dennis JM, Coleman RL, Sattar N, Hattersley AT, Holman RR, Pearson ER. Risk of Anemia With Metformin Use in Type 2 Diabetes: A MASTERMIND Study. Diabetes Care. 2020 de outubro; 43 (10): 2493-2499. doi: 10.2337 / dc20-1104.