Tibolona

A tibolona é um esteroide sintético com propriedades estrogénicas, progestacionais e androgénicas. Foi comercializada pela primeira vez em abril de 1991 para os sintomas vasomotores pós-menopáusicos. A tibolona também está licenciada para a prevenção da osteoporose e parece que o efeito da tibolona na prevenção da perda óssea é semelhante ao de outros tipos de terapia hormonal na menopausa (MHT) (1). A medida substituta da densidade óssea mostra aumentos da mesma magnitude que com o alendronato (2).

No estudo aleatório LIFT em mulheres idosas pós-menopáusicas com baixa densidade mineral óssea, 4538 mulheres com idades compreendidas entre os 60 e os 85 anos com osteoporose com base na DMO ou fratura vertebral por trauma mínimo foram aleatorizadas para receber 1,25 mg de tibolona ou placebo. Após uma mediana de 34 meses, verificou-se uma redução significativa do risco absoluto de fracturas vertebrais e não vertebrais. A redução do risco de fratura foi também observada em mulheres com uma fratura vertebral pré-existente. (2)

Uma grande vantagem é o facto de ser uma forma de terapia de substituição hormonal sem hemorragias.

Tibolona e doenças cardiovasculares:

• existem evidências de que a tibolona aumenta o risco de acidente vascular cerebral em pacientes com osteoporose (2)
  • o risco de AVC aumenta exponencialmente com a idade: por conseguinte, a tibolona não deve ser utilizada em mulheres idosas, embora, por outro lado, uma revisão sistemática da Cochrane, que incluiu 4 ensaios clínicos aleatórios, não tenha demonstrado um aumento da taxa de AVC com a utilização de tibolona (3)
    • "A tibolona tem sido utilizada por mulheres entre os 50 e os 60 anos para os sintomas da menopausa e para a prevenção da osteoporose quando o risco de AVC é baixo, mas deve ser evitada em mulheres com fortes factores de risco de AVC, tais como hipertensão, tabagismo, diabetes e fibrilhação auricular..." (2)
• não houve não há provas de um aumento do risco de tromboembolismo com a tibolona (2); em contraste com o aumento do risco observado com a terapia hormonal e os moduladores selectivos dos receptores de estrogénio (SERMs) (2)
• não há evidência de aumento do risco de eventos coronários associados ao uso de tibolona (2)

Tibolona e risco de cancro:

• Estudos pré-clínicos analisaram o efeito da tibolona no metabolismo dos estrogénios na mama e nas células cancerígenas da mama. Como retardou a proliferação e aumentou a apoptose nos cancros da mama, pensou-se que era mais seguro para as mulheres em risco ou com antecedentes de cancro da mama. Num pequeno ensaio clínico, foi associado a uma menor densidade mamográfica da mama, em comparação com a MHT combinada, e não diferiu do placebo após seis meses. (4)
• embora existam muito poucos ensaios aleatorizados de tibolona em mulheres sem história de cancro da mama, com o cancro da mama como ponto final secundário, uma revisão sistemática de quatro estudos não mostrou um aumento significativo do cancro da mama (3).
• Em contrapartida, estudos epidemiológicos, incluindo o Million Women Study, relataram um aumento do cancro da mama entre os utilizadores actuais de MHT, incluindo a tibolona (5, 6), e o estudo LIBERATE relatou aumento da recorrência do cancro da mama em pacientes que tomam tibolona (7)
• Por conseguinte, recomenda-se atualmente que não seja prescrita tibolona a mulheres com antecedentes de cancro da mama (8).
• um estudo de registo dinamarquês encontrou um risco aumentado de malignidade endometrial em utilizadoras de tibolona comparadas com não utilizadoras (9). No entanto, a revisão sistemática da Cochrane que incluiu 8 ensaios controlados aleatórios comparando a Tibolona com placebo, não mostrou qualquer diferença entre os dois grupos (3).
• No entanto, houve um baixo número de casos reportados em ambos os grupos e o seguimento foi apenas de 3 anos. Assim, recomenda-se que as mulheres que estejam a tomar Tibolona e que tenham hemorragias inesperadas após a menopausa sejam sujeitas a investigação, tal como acontece com as mulheres que tomam MHT convencional
• a tibolona pode estar associada a uma redução no risco de cancro do cólon (2)

Tibolona e osteoporose:

• evidências de estudos revelam que a tibolona foi associada a uma redução do risco de fratura vertebral em mulheres idosas com osteoporose (2)
  • a redução absoluta foi maior (20,8 por 1000 pessoas-ano) entre as mulheres que já tinham tido uma fratura vertebral do que entre as que não tinham tido tal fratura (4,6 por 1000 pessoas-ano)
  • a magnitude da redução do risco relativo foi semelhante à observada na terapêutica com estrogénios, bifosfonatos e raloxifeno
  • também associada a uma redução do risco de fratura não vertebral, uma melhoria que também foi maior nas mulheres que já tinham tido uma fratura vertebral
    • foi demonstrada uma diminuição semelhante do risco de fratura não vertebral na terapêutica com estrogénios
    • no entanto, o risco de fracturas não vertebrais não foi demonstrado para o raloxifeno e o tamoxifeno
  • A tibolona pode ser considerada para prevenir fracturas vertebrais e não vertebrais em mulheres pós-menopáusicas mais jovens, particularmente aquelas com sintomas da menopausa (10)

Resumo dos resultados do Estudo Million Women

Tipo de uso de TRH no recrutamento

• valores baseados na utilização por 1000 nunca utilizadoras de TSH ou actuais utilizadoras de tibolona ou TSH durante um período de 5 anos.
• com base nos valores observados para as nunca utilizadoras de TSH no MWS e são expressos num período de 5 anos
• *Os resultados de uma meta-análise de dados mundiais sugerem um valor entre 6 e 8 por 1000

O risco de hemorragia de rutura nos primeiros meses de tratamento é de 10-15%.

Recomenda-se que as mulheres que não tenham tido o seu último período menstrual natural há menos de um ano não recebam tibolona.

• A tibolona também não é adequada para mulheres na pré-menopausa - em ambos os casos pode causar hemorragias irregulares inaceitáveis (11)

A tibolona está também contra-indicada em mulheres com qualquer história de doença tromboembólica arterial, incluindo AVC, AIT, enfarte do miocárdio e angina (12).

Resumo

A tibolona está indicada para o tratamento dos sintomas vasomotores associados à menopausa e para a prevenção da perda óssea. Pode ser considerada uma alternativa à MHT convencional quando se pretende uma melhoria da libido. Os seus efeitos sobre o metabolismo lipídico e a hemostase são menos seguros, enquanto que os efeitos a longo prazo da tibolona sobre o cancro da mama e as doenças cardiovasculares permanecem desconhecidos. Não se recomenda a sua utilização em mulheres com antecedentes de cancro da mama e deve ser utilizada com precaução em mulheres com mais de 60 anos devido ao aumento do risco de AVC.

Referências:

1. Berning B, Bennink HJ, Fauser BC. Tibolona e os seus efeitos nos ossos: uma revisão. Climacteric. 2001;4(2):120-36

2. Cummings SR et al.The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008 Aug 14;359(7):697-78.

3. Formoso G, Perrone E, Maltoni S, Balduzzi S, Wilkinson J, Basevi V, et al. Efeitos a curto e longo prazo da tibolona em mulheres na pós-menopausa. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10)

4. Lundstrom E, Christow A, Kersemaekers W, Svane G, Azavedo E, Soderqvist G, et al. Efeitos da tibolona e da terapia de substituição hormonal combinada contínua na densidade mamográfica da mama. Am J Obstet Gynecol. 2002;186(4):717-22.

5. Beral V, Reeves G, Bull D, Green J, Million Women Study C. Breast cancer risk in relation to the interval between menopause and starting hormone therapy. J Natl Cancer Inst. 2011;103(4):296-305.

6. Brusselaers N, Tamimi RM, Konings P, Rosner B, Adami HO, Lagergren J. Different menopausal hormone regimens and risk of breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(8):1771-6.

7. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, et al. Segurança e eficácia da tibolona em pacientes com cancro da mama com sintomas vasomotores: um ensaio duplo-cego, aleatório e de não inferioridade. Lancet Oncol. 2009;10(2):135-46.

8. Santen RJ, Stuenkel CA, Davis SR, Pinkerton JV, Gompel A, Lumsden MA. Managing Menopausal Symptoms and Associated Clinical Issues in Breast Cancer Survivors (Gestão dos sintomas da menopausa e questões clínicas associadas em sobreviventes de cancro da mama). J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(10):3647-61.

9. Lokkegaard ECL, Morch LS. Tibolona e risco de cancro ginecológico sensível a hormonas. Int J Cancer. 2018;142(12):2435-40.

10. SIGN (junho de 2020). Gestão da osteoporose e prevenção de fracturas por fragilidade

11. Compêndio de Medicamentos Electrónicos: Tibolone. 2024.

12. NICE 2024: BNF - Medicamentos, Tibolone. Contra-indicações