Edema angioneurótico

O edema angioneurótico hereditário é uma doença de herança autossómica dominante causada por uma deficiência do inibidor da esterase C1 (1).

O inibidor da esterase C1 é uma proteína produzida principalmente no fígado e, em certa medida, por monócitos ativados e outros tipos de células. O inibidor da esterase C1 é o principal regulador da ativação do

• sistema do complemento
• sistema de contacto (sistema calicreína-quinina)
• cascata de coagulação e via fibrinolítica (em menor grau) (2), (3)

Na presença de níveis reduzidos de inibidor da esterase C1,

• ocorre uma ativação inadequada da via do complemento
• ocorre um aumento da produção de calicreína (o que leva à formação de bradicinina, um fator de permeabilidade vascular) (2), (3).

Considera-se que a desregulação tanto do sistema do complemento como do sistema de contacto constitui o principal mecanismo patogénico do angioedema hereditário (3).

Clinicamente, o doente apresenta edema da pele e das mucosas. Podem ocorrer óbitos se as vias respiratórias ficarem comprometidas.

O edema angioneurótico hereditário afeta cerca de uma em cada 50 000 pessoas, independentemente da raça (4):

• transmitido de forma autossómica dominante
• a frequência e a gravidade dos sintomas variam; os indivíduos afetados podem apresentar poucos sintomas ou nenhum
• o angioedema hereditário (HAE) deve-se à deficiência do inibidor C1 (C1-INH)
  • (HAE-C1-INH) é uma doença genética caracterizada por ataques recorrentes de inchaço subcutâneo e/ou submucoso (5)
    • (HAE-C1-INH) é uma doença autossómica dominante resultante de mutações no SERPING1 (5)
    • O HAE-C1-INH é causado por deficiências quantitativas ou pela produção disfuncional do C1-INH, levando a uma atividade descontrolada da calicreína plasmática, à libertação excessiva de bradicinina e ao consequente angioedema
    • Os ataques são imprevisíveis, frequentemente associados a morbidade significativa e potencialmente fatais em resultado de asfixia devido a angioedema laríngeo (6)
      • a frequência média das crises em doentes não tratados é de aproximadamente uma vez a cada duas semanas
      • sendo que cada ataque dura entre 3 a 5 dias antes de se resolver completamente
      • A combinação do risco de asfixia, da imprevisibilidade, da gravidade e da frequência dos ataques justifica o tratamento profilático; a possibilidade de transmitir o HAE-C1-INH à geração seguinte contribui para um fardo grave da doença, com uma qualidade de vida significativamente reduzida

Notas (7):

• as formas adquiridas de deficiência do inibidor C1
  • podem resultar da ligação de autoanticorpos ao inibidor de C1 ou da depleção do inibidor de C1 devido à ativação de C1 por paraproteína
  • os exames revelam, normalmente, níveis reduzidos de complemento C4 e podem indicar baixos níveis de inibidor C1 e a presença de uma paraproteína
• Tendo em conta a subclassificação da deficiência hereditária da C1 esterase (8):
  • HAE tipo I
    • cerca de 85% dos doentes apresentam HAE tipo I (HAE tipo I com deficiência de inibidor da C1-esterase), que se caracteriza por uma deficiência nos níveis do inibidor da C1-esterase (C1-INH)
  • HAE tipo II (C1-INH-HAE tipo II)
    • representa cerca de 15% dos casos e está associada a uma função anormal do C1-INH na presença de níveis normais de C1-INH
  • os tipos I e II de HAE são causados por mutações no gene SERPING1 , que codifica o C1-INH
  • HAE tipo III
    • neste tipo de HAE, tanto os níveis como a função do C1-INH são normais (HAE-nl-C1INH)
    • associado a mutações genéticas específicas (ou seja, F12, ANGPT1, HS3ST6, PLG, MYOFe KNG1), embora muitos doentes com HAE-nl-C1INH não apresentem, até ao momento, qualquer mutação genética identificada

Referência:

• 1. Tarzi M.D. et al. Uma avaliação dos testes utilizados para o diagnóstico e acompanhamento da deficiência do inibidor C1: níveis séricos normais de C4 não excluem o angioedema hereditário. Clin Exp Immunol. 2007; 149(3): 513-516
• 2. Davis A.E. Novos tratamentos que abordam a fisiopatologia do angioedema hereditário. Clin Mol Allergy. 2008; 6:2
• 3. Gompels M.M. et al. Deficiência do inibidor C1: documento de consenso. Clin Exp Immunol. 2005; 139(3): 379-394
• 4. Zuraw B.L. Angioedema hereditário. NEJM 2008: 359:1027-1036
• 5. Farkas H, Stobiecki M, Peter J, et al. Segurança e eficácia a longo prazo do berotralstat no angioedema hereditário: o estudo aberto APeX-S. Clin Transl Allergy. 2021;11(4):e12035. doi:10.1002/clt2.12035
• 6. Zuraw B et al. Berotralstat oral, uma vez por dia, para a prevenção de ataques de angioedema hereditário: um ensaio clínico de fase 3, aleatório, duplo-cego e controlado por placebo. J Allergy Clin Immunol. Julho de 2021;148(1):164-172.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2020.10.015. Publicação eletrónica em 21 de outubro de 2020. PMID: 33098856
• 7. Powell RJ et al; Sociedade Britânica de Alergia e Imunologia Clínica (BSACI). Diretrizes da BSACI para o tratamento da urticária crónica e do angioedema. Clin Exp Allergy. Maio de 2007; 37(5):631-50.
• 8. Valerieva A, Longhurst HJ. Tratamento do angioedema hereditário — vias únicas ou múltiplas para o tratamento. Front Allergy. 12 de setembro de 2022; 3:952233.