Ensaio de intervenção sobre a redução de eventos cardiovasculares com etilo de Icosapente (REDUCE-IT)

REDUCE-IT

Os doentes com níveis elevados de triglicéridos correm um risco acrescido de eventos isquémicos. O Icosapent ethyl, um éster etílico do ácido eicosapentaenóico altamente purificado, reduz os níveis de triglicéridos, mas são necessários dados para determinar os seus efeitos nos eventos isquémicos.

• um ensaio multicêntrico, aleatório, em dupla ocultação, controlado por placebo, que envolveu doentes com doença cardiovascular estabelecida ou com diabetes e outros factores de risco, que estavam a receber terapêutica com estatinas e que tinham um nível de triglicéridos em jejum de 135 a 499 mg por decilitro (1,52 a 5,63 mmol por litro) e um nível de colesterol de lipoproteína de baixa densidade de 41 a 100 mg por decilitro (1,06 a 2,59 mmol por litro)
• os doentes foram aleatoriamente selecionados para receber 2 g de etilo de icosapente (icosapente etilo ou ácido eicosapentaenóico etilo é um derivado sintético do ácido gordo ómega 3 ácido eicosapentaenóico) duas vezes por dia (dose diária total, 4 g) ou placebo. O end point primário foi uma combinação de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou angina instável
• O ponto final secundário principal foi uma combinação de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal
  
  
• um total de 8179 pacientes foram incluídos (70,7% para prevenção secundária de eventos cardiovasculares) e foram seguidos durante uma mediana de 4,9 anos
  • os doentes foram incluídos maioritariamente com base na prevenção secundária (71%), e quase 60% tinham diabetes
  • no início do estudo
    • os níveis de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) estavam bem controlados entre os pacientes (valor mediano, 1,94 mmol por litro [75,0 mg por decilitro]), e os níveis de triglicéridos estavam ligeiramente elevados (valor mediano, 2,44 mmol por litro, [216,0 mg por decilitro])
  • um evento de ponto final primário ocorreu em 17,2% dos pacientes no grupo do etil icosapente, em comparação com 22,0% dos pacientes no grupo placebo (razão de risco, 0,75; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,68 a 0,83; P<0,001); as taxas correspondentes do ponto final secundário chave foram 11,2% e 14,8% (razão de risco, 0,74; IC de 95%, 0,65 a 0,83; P<0,001)
    • um risco 25% menor no grupo do etil de icosapente
  • as taxas de pontos finais isquémicos adicionais, avaliadas de acordo com um esquema hierárquico pré-especificado, foram significativamente mais baixas no grupo do etilo de icosapente do que no grupo do placebo, incluindo a taxa de morte cardiovascular (4,3% vs. 5,2%; hazard ratio, 0,80; 95% CI, 0,66 a 0,98; P=0,03)
  • uma percentagem maior de pacientes no grupo do etil de icosapente do que no grupo do placebo foi hospitalizada por fibrilhação auricular ou flutter (3,1% vs. 2,1%, P=0,004)
    • ocorreram eventos hemorrágicos graves em 2,7% dos doentes no grupo do etilo de icosapente e em 2,1% no grupo do placebo (P=0,06)
      
      
• os autores do estudo concluíram que "...entre os pacientes com níveis elevados de triglicéridos apesar do uso de estatinas, o risco de eventos isquémicos, incluindo morte cardiovascular, foi significativamente menor entre os que receberam 2 g de etil de icosapente duas vezes por dia do que entre os que receberam placebo."

Comentário:

• O estudo Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial (REDUCE-IT), no qual 8179 pacientes de alto risco que tinham níveis elevados de triglicéridos e estavam a receber terapia com estatinas foram aleatoriamente designados para receber 2 g de etilo de icosapente duas vezes por dia ou placebo contendo óleo mineral
  • os doentes foram incluídos maioritariamente com base na prevenção secundária (71%) e quase 60% tinham diabetes
  • após um seguimento mediano de 4,9 anos, o ponto final de eficácia primário (um composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou angina instável numa análise do tempo até ao evento) foi registado em 22,0% dos doentes no grupo placebo e em 17,2% dos doentes no grupo do etilo de icosapente - um risco 25% inferior no grupo do etilo de icosapente
  • o risco do ponto final secundário chave pré-especificado (um composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal numa análise do tempo até ao evento) foi igualmente inferior no grupo do etilo de icosapente
  • o teste estatístico hierárquico inferiu efeitos consistentes em todos os pontos finais individuais, exceto morte por qualquer causa
• os níveis de triglicéridos, colesterol LDL e colesterol não-HDL no grupo placebo aumentaram 2,2%, 10,9% e 10,4%, respetivamente, ao fim de 1 ano, e os níveis de apolipoproteína B e proteína C-reactiva aumentaram 7,8% e 32,3%, respetivamente, ao fim de 2 anos
  • isto pode implicar que os verdadeiros efeitos cardiovasculares do etilo de icosapente podem ser menores do que os observados neste ensaio, embora uma análise post hoc tenha sugerido um benefício semelhante no que diz respeito a eventos cardiovasculares adversos maiores, independentemente de o nível de colesterol LDL ter aumentado no grupo placebo
    
    
• os resultados relatados por Bhatt et al. são semelhantes aos do Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS), um ensaio aberto (2)
  • O JELIS relatou que o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores foi 19% menor com a terapia com estatina mais 1,8 g de ácido eicosapentaenóico diariamente do que com a terapia com estatina isolada
    
    
• os benefícios cardiovasculares do etil de icosapente foram maiores do que seria previsível com base nas alterações dos níveis de triglicéridos
  • a redução mediana observada de 0,36 mmol por litro (14 mg por decilitro) no nível de colesterol de lipoproteína de não alta densidade (HDL) a partir da linha de base com o etilo de icosapente deveria traduzir-se numa redução do risco de eventos cardiovasculares de apenas 6 a 8% - não os 25% observados no REDUCE-IT
  • os resultados também foram semelhantes, independentemente de se ter atingido um nível normal de triglicéridos
  • os resultados do REDUCE-IT contrariam a teoria de que a redução dos triglicéridos, por si só, diminui o risco cardiovascular
    • especulações de que a redução do nível de triglicéridos é um indicador dos efeitos metabólicos do ácido eicosapentaenóico
      • a separação das curvas de Kaplan-Meier aos 2 anos é consistente com um mecanismo mediado pelas lipoproteínas e menos com um modo de ação antitrombótico ou anti-inflamatório

Um ensaio clínico aleatório (n=3884 com idades compreendidas entre os 20 e os 79 anos e com doença arterial coronária crónica) constatou que a adição de etilo de icosapente à estatina resultou num risco numericamente inferior de eventos cardiovasculares em relação ao controlo, que não atingiu significância estatística (9,1% vs 12,6%, HR 0,79, IC 95% 0,62-1,00; P=0,055) (3):

• o tratamento consistiu em 1800 mg diários de ácido eicosapentanóico (EPA) altamente purificado (icosapent etil) na forma de 900 mg duas vezes por dia ou 600 mg 3 vezes por dia após as refeições, ou controlo. Tanto os pacientes de intervenção como os de controlo receberam estatinas prescritas pelo seu médico assistente
• o end point primário foi uma combinação de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral, angina instável que exigiu hospitalização de emergência e revascularização coronária, e revascularização coronária, durante um período médio de 5 anos

Referência:

1. Bhart DL et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia.N Engl J Med. 2018 Nov 10.
2. Yokoyama M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369:1090-1098.
3. Myauchi K et al. Ensaio aleatório para avaliação da eficácia da prevenção secundária da terapia combinada - estatina e ácido eicosapentaenóico (RESPECT-EPA). Circulation 2024; 150 (6).