Edema angioneurótico

O edema angioneurótico hereditário é uma doença hereditária autossómica dominante causada por uma deficiência do inibidor da C1 esterase (1).

O inibidor da C1 esterase é uma proteína que é produzida principalmente no fígado e, em certa medida, por monócitos activados e outros tipos de células. O inibidor da C1 esterase é o principal regulador da ativação do

• sistema do complemento
• sistema de contacto (sistema calicreína-cinina)
• cascata de coagulação, via fibrinolítica (em menor grau) (2), (3)

Na presença de uma diminuição do inibidor da C1 esterase,

• ativação inadequada da via de complemento
• aumento da produção de calicreína (levando à formação de bradicinina, que é um fator de permeabilidade vascular) (2), (3).

A desregulação dos sistemas do complemento e de contacto é considerada o principal mecanismo patogénico do angioedema hereditário (3).

Clinicamente, o doente sofre de edema da pele e das superfícies mucosas. Podem ocorrer mortes se as vias respiratórias estiverem comprometidas.

O edema angioneurótico hereditário afecta cerca de um em cada 50.000 indivíduos de qualquer raça (4):

• herdado de forma autossómica dominante
• a frequência e a gravidade dos sintomas variam; os indivíduos afectados podem ter poucos ou nenhuns sintomas
• o angioedema hereditário (AEH) deve-se a uma deficiência do inibidor de C1 (C1-INH)
  • O angioedema hereditário (AEH-C1-INH) é uma doença genética caracterizada por ataques recorrentes de edema subcutâneo e/ou submucoso (5)
    • (HAE-C1-INH) é uma doença autossómica dominante resultante de mutações no gene SERPING1 no gene SERPING1
    • O AEH-C1-INH é causado quer por deficiências quantitativas quer por produção disfuncional de C1-INH, levando a uma atividade descontrolada da calicreína plasmática, à libertação excessiva de bradicinina e ao consequente angioedema
    • as crises são imprevisíveis, frequentemente associadas a uma morbilidade significativa e potencialmente fatais devido a asfixia por angioedema laríngeo (6)
      • a frequência média das crises em doentes não tratados é aproximadamente de 2 em 2 semanas
      • com ataques individuais que duram 3 a 5 dias antes de se resolverem completamente
      • A combinação do risco de asfixia, da imprevisibilidade, da gravidade e da frequência dos ataques justifica o tratamento profilático; a possibilidade de transmissão do HAE-C1-INH à geração seguinte contribui para um grave fardo de doença com uma qualidade de vida marcadamente reduzida

Notas (7):

• As formas adquiridas de deficiência do inibidor de C1
  • pode resultar da ligação do inibidor de C1 a auto-anticorpos ou da depleção do inibidor de C1 devido à ativação de C1 pela paraproteína
  • as investigações mostram tipicamente níveis reduzidos de complemento C4 e podem revelar níveis baixos de inibidor de C1 e a presença de uma paraproteína
• considerando a subclassificação da deficiência hereditária de C1 esterase (8):
  • AEH tipo I
    • cerca de 85% dos doentes têm AEH do tipo I (AEH-C1-INH do tipo I), que se caracteriza por uma deficiência nos níveis do inibidor da C1 esterase (C1-INH)
  • AEH de tipo II (AEH-C1-INH de tipo II)
    • representa cerca de 15% dos casos e está associado a uma função anormal de C1-INH na presença de níveis normais de C1-INH
  • os tipos I e II de AEH são causados por mutações na proteína SERPING1 que codifica o C1-INH
  • AEH do tipo III
    • neste tipo de AEH - tanto os níveis como a função do C1-INH são normais (AEH-nl-C1INH)
    • associada a mutações genéticas específicas (i.e, F12, ANGPT1, HS3ST6, PLG, MYOFe KNG1), embora muitos pacientes com HAE-nl-C1INH não tenham nenhuma mutação genética atualmente identificada

Referência:

• 1. Tarzi M.D et al. An evaluation of tests used for the diagnosis and monitoring of C1 inhibitor deficiency: normal serum C4 does not exclude hereditary angio-oedema. Clin Exp Immunol. 2007; 149(3): 513-516
• 2. Davis A.E. New treatments addressing the pathophysiology of hereditary angioedema. Clin Mol Allergy. 2008; 6:2
• 3. Gompels M.M et al. Deficiência de inibidores de C1: documento de consenso. Clin Exp Immunol. 2005; 139(3): 379-394
• 4. Zuraw B.L. Hereditary angioedema. NEJM 2008: 359:1027-1036
• 5. Farkas H, Stobiecki M, Peter J, et al. Segurança e eficácia a longo prazo do berotralstato para o angioedema hereditário: The open-label APeX-S study. Clin Transl Allergy. 2021;11(4):e12035. doi:10.1002/clt2.12035
• 6. Zuraw B et al. Berotralstat oral uma vez por dia para a prevenção de ataques de angioedema hereditário: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Allergy Clin Immunol. 2021 Jul; 148 (1): 164-172.e9. doi: 10.1016 / j.jaci.2020.10.015. Epub 2020 Oct 21. PMID: 33098856
• 7. Powell RJ et al; Sociedade Britânica de Alergia e Imunologia Clínica (BSACI). Orientações da BSACI para a gestão da urticária crónica e do angioedema. 2007 May;37(5):631-50.
• 8. Valerieva A, Longhurst HJ. Treatment of hereditary angioedema-single or multiple pathways to the rescue. Front Allergy. 2022 Sep 12;3:952233.