Síndrome do cancro colorretal familiar

A síndrome de Lynch, ou cancro colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), foi identificada pela primeira vez há quase um século como um padrão de ocorrência familiar de cancros, nomeadamente do cólon, do intestino delgado, do estômago, do endométrio, do trato urinário superior e de tumores sebáceos da pele.

Não existe tendência para a polipose, daí a designação HNPCC.

A síndrome de Lynch é responsável poraproximadamente 2% a 5% de todos os casos de CCR (cancro colorretal) (1,2,3).

• É a síndrome genética mais comum associada a uma maior suscetibilidade ao CCR

Características da síndrome de Lynch

• Os indivíduos com síndrome de Lynch apresentam um risco de 60% a 80% de desenvolver CCR, bem como um risco aumentado de outros tipos de cancro, nomeadamente o cancro do endométrio
  • O cancro do endométrio é a segunda neoplasia maligna mais comum na síndrome de Lynch, com um risco ao longo da vida entre 40% e 60%, ocorrendo frequentemente antes do CCR nas mulheres
  • A síndrome de Lynch está também associada a um risco relativo aumentado de cancro no estômago, nos ovários, no intestino delgado, no pâncreas, no ureter, na pelve renal, nas vias biliares e no cérebro
  • uma das principais características (fenótipo) dos portadores da síndrome de Lynch é que o cancro se desenvolve frequentemente numa idade mais precoce do que na população em geral
    • por exemplo, a idade média de início do CCR e do cancro do endométrio em indivíduos com síndrome de Lynch é de aproximadamente 44 e 48 anos, respetivamente, em comparação com 65 anos para o cancro colorretal e 60 anos para o cancro do endométrio esporádicos na população em geral
    • a incidência de CCR síncronos (cancros primários múltiplos que ocorrem simultaneamente) e metacrónicos (cancros múltiplos que ocorrem em intervalos) atinge até 50% dos indivíduos com síndrome de Lynch, em comparação com um risco inferior a 20% nos indivíduos com CCR esporádico
    • além disso, o CCR em doentes com síndrome de Lynch ocorre frequentemente no cólon direito ou proximal, em contraste com a predominância de carcinomas sigmóides/distais na doença esporádica
    • as características patológicas do CCR associado à síndrome de Lynch incluem frequentemente linfócitos infiltrantes do tumor, reações do tipo de Crohn, células em anel de sinete e adenocarcinoma mucinoso. Estas características patológicas da síndrome de Lynch são menos comuns no CCR esporádico e constituem frequentemente sinais de alerta para a síndrome de Lynch
    • Existe uma associação controversa entre a síndrome de Lynch e o cancro da mama. Evidências de estudos revelaram que 50% dos cancros da mama que surgem em portadores de mutações da síndrome de Lynch apresentavam uma perda de proteínas de reparação de desajustes (3)

A síndrome de Lynch é uma doença genética causada por mutações germinativas ou alterações em qualquer um dos quatro genes conhecidos como genes de reparação de desajustes (MMR)

• Os genes MMR são essenciais para manter a integridade do ADN, detetando e corrigindo erros que, se não forem reparados, têm o potencial de provocar a formação de tumores e o desenvolvimento de cancro
  • Os quatro genes MMR implicados na síndrome de Lynch são o MLH1, o MSH2, o MSH6 e o PMS2

A síndrome de Lynch é transmitida segundo um padrão de herança mendeliano autossómico-dominante (AD), pelo que os indivíduos com síndrome de Lynch têm 50% de probabilidade de transmitir a mutação genética a cada um dos seus filhos. Os indivíduos com síndrome de Lynch nascem com um gene a funcionar normalmente (alelo de tipo selvagem) num cromossoma e um gene mutado no outro cromossoma

• apesar da presença de uma mutação genética associada à síndrome de Lynch à nascença (conhecida como o «primeiro impacto»), o cancro não surge a menos que haja uma perda de função (ou mutação somática adquirida) no gene ou alelo cromossómico remanescente (segundo impacto)
  • esta mutação adquirida deve-se provavelmente à interação gene-ambiente e conduz a um «segundo impacto» que inativa o alelo de tipo selvagem remanescente. O segundo impacto conduz ao desenvolvimento de cancro devido à perda dos mecanismos de reparação protetores dos genes MMR
  • A necessidade do segundo impacto explica por que razão alguns indivíduos com a mutação genética podem não desenvolver cancros associados à síndrome de Lynch

Aos indivíduos com elevado risco de HNPCC devem ser propostas colonoscopias anuais ou semestrais a partir dos 25 anos de idade (4).

Os indivíduos com síndrome de Lynch apresentam um risco elevado ao longo da vida de desenvolver CCR (15%–80%), incluindo uma variedade de outras neoplasias malignas, tais como os cancros do ovário, do pâncreas, do estômago, das vias biliares, uroteliais (ureter, pelve renal), adenomas das glândulas sebáceas, queratoacantomas e cancros cerebrais (5,6)

Critérios para o rastreio da síndrome de Lynch

Os critérios de Amesterdão e de Bethesda são frequentemente utilizados para ajudar a determinar quem poderá beneficiar de aconselhamento genético e de testes para a síndrome de Lynch (7):

• Critérios de Amesterdão
  • avaliam o risco de síndrome de Lynch com base no historial familiar
  • as pessoas que tenham, pelo menos, três familiares diagnosticados com um tipo de cancro associado à síndrome de Lynch e que cumpram todos os critérios seguintes estão em risco de ter a síndrome de Lynch:
    • (1) um parente é parente de primeiro grau (pai, mãe, irmão ou filho) dos outros dois parentes;
    • (2) pelo menos duas gerações sucessivas estão afetadas; e
    • (3) pelo menos um familiar teve um diagnóstico de cancro antes dos 50 anos
• Critérios de Bethesda
  • avaliam o risco de síndrome de Lynch em pessoas diagnosticadas com cancro colorretal
  • os indivíduos estão em risco se
    • tiverem sido diagnosticados com cancro colorretal ou do útero e tiverem menos de 50 anos
    • tiverem sido diagnosticados com um segundo cancro colorretal ou outro tipo de cancro associado à síndrome de Lynch (endometrial, gástrico, pancreático, do intestino delgado, do ovário, renal, cerebral, dos ureteres ou das vias biliares)
    • tiverem menos de 60 anos e apresentarem um cancro que, quando observado ao microscópio, apresente características da síndrome de Lynch
    • tiverem um familiar de primeiro grau (pai, mãe, irmão ou filho) com menos de 50 anos que tenha sido diagnosticado com cancro colorretal ou outro tipo de cancro associado à síndrome de Lynch
    • tenha dois ou mais familiares de primeiro ou segundo grau (tia, tio, sobrinha, sobrinho ou avô/avó) com cancro colorretal ou outro tipo de cancro relacionado com a síndrome de Lynch, independentemente da idade

Referências:

1. Douglas JA et al. História e genética molecular da síndrome de Lynch na família G: um século depois. JAMA. 2 de novembro de 2005;294(17):2195-202.
2. Lynch HT, Lynch JF. O que o médico precisa de saber sobre a síndrome de Lynch: uma atualização. Oncology (Williston Park). Abril de 2005; 19(4):455-63; discussão 463-4, 466, 469.
3. Walsh MD et al. Cancros da mama associados à síndrome de Lynch: características clínico-patológicas de uma série de casos do registo familiar de cancro do cólon. Clin Cancer Res. 1 de abril de 2010; 16(7):2214-24. Publicação eletrónica em 9 de março de 2010.
4. Pulse (2005); 65(14):55-60.
5. Nolano, A., Medugno, A., Trombetti, S., Liccardo, R., De Rosa, M., Izzo, P. e Duraturo, F., 2022. Cancro colorretal hereditário: estado da arte na síndrome de Lynch. Cancers, 15(1), 75.
6. Lynch, H.T., Lynch, P.M., Lanspa, S.J., Snyder, C.L., Lynch, J.F. e Boland, C.R., 2009. Revisão da síndrome de Lynch: história, genética molecular, rastreio, diagnóstico diferencial e implicações médico-legais. Genética Clínica, 76(1), 1-18.
7. Hornbuckle K, Fritz CDL. O que é a síndrome de Lynch? JAMA. Publicado online a 1 de junho de 2024. doi:10.1001/jama.2024.8552.