Terapia de bloqueio de pontos de controlo utilizando a morte programada-1 (PD-1) com os seus ligandos (PD-L1/2)

O aproveitamento do sistema imunitário para combater o cancro é um avanço emocionante na terapia do cancro do pulmão

• a imunidade antitumoral pode ser aumentada por uma terapêutica de bloqueio dos pontos de controlo, que elimina a inibição/freios impostos ao sistema imunitário pelo tumor
  • a terapêutica de bloqueio dos pontos de verificação com anticorpos anti-programmed cell death protein 1 (anti-PD-1)/anti-programmed death ligand 1 (anti-PDL-1) provoca a regressão do tumor em cerca de 25% dos doentes com cancro do pulmão (1,2,3)
    
    
  • A PD-1 é expressa na superfície de macrófagos activados, linfócitos T, linfócitos B, células NK e em algumas células mielóides, onde inibe a sobrevivência, a proliferação e a função através da sua interação com PD-L1 e L2
    
  • as provas sugerem que o microambiente tumoral pode levar a uma regulação positiva da PD-1 nas células T reactivas aos tumores e contribuir para a diminuição das respostas imunitárias antitumorais (4)
    
    
    • a interação da PD-1 com os seus ligandos atenua as respostas imunitárias e protege as células tumorais do ataque das células T citotóxicas, conduzindo à evasão do sistema imunitário
    • os inibidores dos pontos de controlo imunitário são anticorpos que visam moléculas co-inibidoras, como a PD-1/PD-L1, para melhorar as respostas imunitárias antitumorais
  • as imunoterapias de bloqueio dos pontos de controlo são assim designadas porque eliminam o bloqueio imposto por moléculas como a proteína 1 de morte celular programada (PD-1) ou o ligando 1 de morte programada (PDL-1) nos pontos de controlo necessários para a atividade das células T
    • a ligação da morte programada-1 (PD-1) aos seus ligandos (PD-L1/2) transmite um sinal co-inibitório nas células T activadas que promove a exaustão das células T, conduzindo à evasão imunitária dos tumores
    • as células transformadas podem escapar à eliminação do sistema imunitário diminuindo a expressão de moléculas de apresentação de antigénios e de moléculas co-estimuladoras ou aumentando a expressão de moléculas co-inibidoras, como a proteína 1 de morte celular programada (PD-1)
      
      
  • O nivolumab é o primeiro anticorpo inibidor do ponto de controlo imunitário PD-1 da imunoglobulina G4 (IgG4) em humanos que interrompe a interação do recetor PD-1 com os seus ligandos PD-L1 e PD-L2 (5)
    • o anticorpo anti-PD-1 nivolumab foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento do melanoma em 2014 e do carcinoma das células renais em 2015

Tuberculose pulmonar e inibidores do ponto de controlo imunitário (6)

• estudo do sistema de notificação de eventos adversos da FDA encontrou 74 casos de tuberculose pulmonar associados aos inibidores do ponto de controlo imunitário (ICI)
  • os autores recomendam a identificação dos factores de risco associados à tuberculose pulmonar relacionada com os ICI, a fim de melhorar a segurança

Inibidores do ponto de controlo imunitário e cardiotoxicidade (7)

• as evidências do estudo observaram que ~1% dos doentes sofreram cardiotoxicidade induzida por inibidores do ponto de controlo imunitário, tendo a miocardite uma taxa de mortalidade de 38%

Inibidores do ponto de controlo imunitário e psoríase (8)

• evidência de um aumento do risco de psoríase associado à utilização de inibidores do ponto de controlo

Referência:

1. Couzin-Frankel, J. Avanço do ano 2013. Imunoterapia do cancro. Science. 2013; 342: 1432-1433
2. Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R. et al. Segurança, atividade e correlações imunitárias de anti-anticorpos no cancro. N Engl J Med. 2012; 366: 2443-2454
3. Karachaliou N, Cao MG, Teixido C, Viteri S, Morales-Espinosa D, Santarpia M, Rosell R. Compreender a função e a disfunção do sistema imunitário no cancro do pulmão: o papel dos pontos de controlo imunitário. Cancer Biol Med. 2015;12:79-86
4. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, Rosenberg SA. As células T CD8 específicas do antígeno tumoral que se infiltram no tumor expressam altos níveis de PD-1 e são funcionalmente prejudicadas. Blood. 2009;114:1537-4
5. Guo L, Zhang H, Chen B. Nivolumab as Programmed Death-1 (PD-1) Inhibitor for Targeted Immunotherapy in Tumor. J Cancer. 2017 Feb 10;8(3):410-416.
6. Zhu JHe Z, Liang D, et al. Tuberculose pulmonar associada a inibidores do ponto de controlo imunitário: um estudo de farmacovigilância. Tórax Publicado online primeiro: 11 de março de 2022. doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-217575
7. Nielsen DL, Juhl CB, Nielsen OH, Chen IM, Herrmann J. Cardiotoxicidade induzida por inibidor de ponto de verificação imunológico: Uma revisão sistemática e meta-análise. JAMA Oncol. Publicado online em 22 de agosto de 2024.
8. To S, Lee C, Chen Y, et al. Psoriasis Risk With Immune Checkpoint Inhibitors. JAMA Dermatol. Publicado online em 06 de novembro de 2024.