Terapia de bloqueio de pontos de controlo utilizando o PD-1 (Programmed Death-1) e os seus ligantes (PD-L1/2)

A mobilização do sistema imunitário para combater o cancro constitui um avanço promissor no tratamento do cancro do pulmão

• a imunidade antitumoral pode ser reforçada pela terapia de bloqueio de pontos de controlo, que remove a inibição/freio imposta ao sistema imunitário pelo tumor
  • A terapia de bloqueio de pontos de controlo com anticorpos anti-proteína 1 da morte celular programada (anti-PD-1)/anti-ligando 1 da morte programada (anti-PDL-1) provoca a regressão do tumor em cerca de 25% dos doentes com cancro do pulmão (1,2,3)
    
    
  • O PD-1 é expresso na superfície de macrófagos ativados, linfócitos T, linfócitos B, células NK e em algumas células mieloides, onde inibe a sobrevivência, a proliferação e a função através da sua interação com o PD-L1 e o PD-L2
    
  • as evidências sugerem que o microambiente tumoral pode levar à regulação positiva do PD-1 em células T reativas ao tumor e contribuir para respostas imunitárias antitumorais comprometidas (4)
    
    
    • a interação do PD-1 com os seus ligantes atenua as respostas imunitárias e protege as células tumorais do ataque das células T citotóxicas, levando à evasão do sistema imunitário
    • os inibidores de pontos de controlo imunitários são anticorpos que têm como alvo moléculas coinibidoras, tais como PD-1/PD-L1, para melhorar as respostas imunitárias antitumorais
  • as imunoterapias de bloqueio de pontos de controlo são assim denominadas porque removem o bloqueio imposto por moléculas como a proteína 1 da morte celular programada (PD-1) ou o ligando 1 da morte programada (PDL-1) nos pontos de controlo necessários para a atividade das células T
    • a ligação da proteína de morte programada 1 (PD-1) com os seus ligantes (PD-L1/2) transmite um sinal coinibitório nas células T ativadas que promove a exaustão das células T, levando à evasão imunitária do tumor
    • as células transformadas podem escapar à eliminação pelo sistema imunitário através da diminuição da expressão de moléculas de apresentação de antigénios e de moléculas coestimuladoras ou, através do aumento da expressão de moléculas coinibitórias, tais como a proteína 1 da morte celular programada (PD-1)
      
      
  • o nivolumab é o primeiro anticorpo inibidor do ponto de controlo imunitário PD-1 da imunoglobulina G4 (IgG4) testado em humanos que interrompe a interação do recetor PD-1 com os seus ligantes PD-L1 e PD-L2 (5)
    • o anticorpo anti-PD-1 nivolumab foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento do melanoma em 2014 e do carcinoma de células renais em 2015

Tuberculose pulmonar e inibidores do ponto de controlo imunitário (6)

• Um estudo do sistema de notificação de eventos adversos da FDA identificou 74 casos de tuberculose pulmonar associados a inibidores de pontos de controlo imunitários (ICIs)
  • os autores recomendam a identificação de fatores de risco associados à tuberculose pulmonar relacionada com ICIs, a fim de melhorar a segurança

Inibidores de pontos de controlo imunitários e cardiotoxicidade (7)

• As evidências do estudo indicaram que cerca de 1% dos doentes apresentaram cardiotoxicidade induzida por inibidores de pontos de controlo imunitários, com a miocardite a apresentar uma taxa de mortalidade de 38%
  • As evidências sugerem que a miocardite associada a inibidores de pontos de controlo imunitários é um processo principalmente mediado por autoimunidade e não está relacionada com um agente infeccioso (8)

Inibidores de pontos de controlo imunitários e psoríase (9)

• evidências de um risco aumentado de psoríase associado ao uso de inibidores de pontos de controlo

Referência:

1. Couzin-Frankel, J. Avanço do ano de 2013. Imunoterapia do cancro. Science. 2013; 342: 1432–1433
2. Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R. et al. Segurança, atividade e correlatos imunitários dos anticorpos no cancro. N Engl J Med. 2012; 366: 2443–2454
3. Karachaliou N, Cao MG, Teixido C, Viteri S, Morales-Espinosa D, Santarpia M, Rosell R. Compreender a função e a disfunção do sistema imunitário no cancro do pulmão: o papel dos pontos de controlo imunitários. Cancer Biol Med. 2015;12:79-86
4. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, Rosenberg SA. As células T CD8 específicas do antígeno tumoral que se infiltram no tumor expressam níveis elevados de PD-1 e apresentam comprometimento funcional. Blood. 2009;114:1537-4
5. Guo L, Zhang H, Chen B. Nivolumab como inibidor da morte programada 1 (PD-1) para imunoterapia direcionada em tumores. J Cancer. 10 de fevereiro de 2017;8(3):410-416.
6. Zhu J, He Z, Liang D, et al. Tuberculose pulmonar associada a inibidores de pontos de controlo imunitários: um estudo de farmacovigilância. Thorax Publicado online pela primeira vez: 11 de março de 2022. doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-217575
7. Nielsen DL, Juhl CB, Nielsen OH, Chen IM, Herrmann J. Cardiotoxicidade induzida por inibidores de pontos de controlo imunitários: uma revisão sistemática e meta-análise. JAMA Oncol. Publicado online a 22 de agosto de 2024.
8. Lorca R et al. Miocardite induzida por inibidores de pontos de controlo imunitários: uma investigação metagenómica de agentes patogénicos infecciosos, European Heart Journal, 2026;, ehag371.
9. To S, Lee C, Chen Y, et al. Risco de psoríase com inibidores de pontos de controlo imunitários. JAMA Dermatol. Publicado online a 6 de novembro de 2024.