Clozapina

A clozapina é um medicamento antipsicótico que pode ser utilizado no tratamento de doentes com esquizofrenia que não respondem ou são intolerantes aos neurolépticos convencionais. Causa poucos efeitos adversos extrapiramidais e pode ser eficaz no combate aos sintomas negativos da esquizofrenia.

A clozapina tem uma afinidade relativamente baixa para os receptores D2 e uma afinidade muito mais elevada para os receptores D4. Além disso, tem alguma afinidade para os receptores 5HT2. Não é claro quais são exatamente os aspectos responsáveis pelo seu efeito antipsicótico superior na esquizofrenia resistente ao tratamento (1).

O principal efeito secundário é a neutropenia, que não está relacionada com a dose e ocorre em 1-2% dos doentes. Por este motivo, a clozapina está contra-indicada em doentes com antecedentes de neutropenia. As informações para os prescritores relativas à doença cardíaca e à clozapina encontram-se no menu abaixo.

Um terço dos doentes com esquizofrenia crónica intratável responderá no prazo de 6 semanas; cerca de dois terços no prazo de um ano.

Monitorização (2)

• é um requisito do fabricante para monitorizar as contagens sanguíneas completas (particularmente a contagem de glóbulos brancos, neutrófilos e plaquetas) das pessoas que tomam clozapina
  • deve-se ao facto de a clozapina poder raramente causar agranulocitose, neutropenia e trombocitopenia fatais
• a monitorização é geralmente efectuada semanalmente durante 18 semanas, depois de 2 em 2 semanas durante o resto do primeiro ano e, posteriormente, de 4 em 4 semanas
  • se não forem administradas doses ou se os resultados estiverem fora dos limites exigidos, a frequência da monitorização pode ser aumentada

Monitorização do nível plasmático (2)

• MHRA (https://www.gov.uk/drug-safety-update/clozapine-and-other-antipsychotics-monitoring-blood-concentrations-for-toxicity) recomenda a monitorização dos níveis plasmáticos da clozapina para detetar toxicidade em determinadas situações clínicas, tais como
  • um doente deixa de fumar ou muda para um cigarro eletrónico/NRT
  • os medicamentos concomitantes podem interagir para aumentar os níveis de clozapina no sangue
  • um doente tem pneumonia ou outra infeção grave
  • há suspeita de redução do metabolismo da clozapina
  • suspeita de toxicidade

• a dose de clozapina pode ter de ser reduzida em caso de cessação do tabagismo ou de infeção grave para reduzir o risco de toxicidade
• os níveis plasmáticos devem ser revistos se os doentes começarem/recomeçarem a fumar

Intervalo de objetivo

• Recomenda-se uma janela terapêutica de 0,35 mg/L a 0,6 mg/L (2)

Resposta inadequada ao tratamento antipsicótico na esquizofrenia e utilização de clozapina (1)

• a clozapina deve ser utilizada se os sintomas não tiverem respondido adequadamente apesar do uso sequencial de pelo menos dois antipsicóticos diferentes, um dos quais deve ser um antipsicótico de segunda geração não clozapina
  • se os sintomas não responderam adequadamente a uma dose optimizada de clozapina, rever o diagnóstico, a adesão ao tratamento, o envolvimento e a utilização de tratamentos psicológicos e outras possíveis causas de não resposta e medir os níveis terapêuticos do fármaco antes de oferecer um segundo antipsicótico para aumentar a clozapina. O segundo fármaco não deve agravar os efeitos secundários comuns da clozapina. Um ensaio adequado de reforço pode necessitar de um período de 8 a 10 semanas

Recomendações para a monitorização de rotina do hemograma devido ao risco de agranulocitose (3)

A clozapina aumenta o risco de neutropenia e agranulocitose. A monitorização regular do hemograma está em vigor para minimizar este risco. Novas evidências levaram à revisão das recomendações de monitorização.

Limiares revistos da contagem absoluta de neutrófilos (ANC)

• o requisito de monitorização da contagem de glóbulos brancos (WBC) foi eliminado, uma vez que a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) é suficiente
• os limiares de ANC para o início e a continuação do tratamento foram alterados em conformidade com as definições padrão de neutropenia ligeira (ANC: 1000-1500/mm³), moderada (ANC: 500-999/mm³) e grave (ANC <500/mm³)
• o início da clozapina só é recomendado em doentes com ANC ≥1500/mm3 (≥1,5x109/L) e em doentes com BEN (neutropenia étnica benigna) confirmada com ANC ≥1000/mm3 (≥1,0x109/L)

Requisitos de monitorização da ANC revistos:

A ANC do paciente deve ser monitorizada da seguinte forma:

• semanalmente durante as primeiras 18 semanas de tratamento
• depois mensalmente durante as 34 semanas seguintes (ou seja, até à conclusão do primeiro ano de tratamento)
• se não houver antecedentes de neutropenia durante o primeiro ano de tratamento, a monitorização da ANC pode ser reduzida para uma vez de 12 em 12 semanas
• se não houver historial de neutropenia durante os primeiros dois anos de tratamento, a ANC deve ser recolhida uma vez por ano
• os doentes devem ser recordados em cada consulta para contactarem imediatamente o seu médico se surgirem sinais ou sintomas de infeção
  • no caso de tais sintomas, a ANC deve ser efectuada imediatamente
• pode ser considerada uma monitorização adicional da ANC em doentes idosos ou com tratamento concomitante com ácido valpróico, especialmente durante o período de iniciação

Acções a tomar em função dos valores de ANC:

• a ANC dos doentes que apresentem neutropenia ligeira (1000-1500/mm3) durante o tratamento e que posteriormente estabilize e/ou desapareça, deve ser monitorizada mensalmente ao longo do tratamento. Para os doentes com BEN confirmado, o limiar é ANC: 500-1000/mm3 (0,5-1,0 x109/L)
• os doentes com uma ANC <1000/mm3 (<1,0x109/L) devem interromper imediatamente o tratamento e não devem voltar a ser expostos
  • para os doentes com BEN confirmado, o limiar é ANC <500/mm3 (<0,5x109/L)
• os doentes devem ser monitorizados semanalmente durante 4 semanas em caso de interrupção total do tratamento

Recomendações para a monitorização da ANC ao retomar a clozapina após a interrupção do tratamento por razões não hematológicas:

• os doentes estáveis (≥2 anos de tratamento) sem neutropenia podem retomar o esquema anterior, independentemente da duração da interrupção
• os doentes com neutropenia prévia ou com uma duração de tratamento mais curta (>18 semanas-2 anos) necessitam de uma monitorização mais rigorosa após interrupções ≥3 dias mas inferiores a 4 semanas
• os doentes que interromperam o tratamento durante ≥4 semanas necessitam de monitorização e reavaliação semanal, independentemente da duração anterior do tratamento e da neutropenia ligeira anterior

O resumo das caraterísticas do produto deve ser consultado antes de prescrever este medicamento.

Referências:

1. NICE (2010). Esquizofrenia Intervenções essenciais no tratamento e gestão da esquizofrenia em adultos nos cuidados primários e secundários
2. NHS Specialist Pharmacy Service (28 de junho de 2024). Considerações clínicas para doentes a quem é prescrita clozapina
3. Agência Europeia de Medicamentos (9 de setembro de 2025). Clozapina - comunicação direta com os profissionais de saúde (DHPC)