Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS)

A síndrome de Ehlers-Danlos (SED) é uma doença em que as anomalias na produção de colagénio resultam em hematomas, cicatrizes largas, laxidez das articulações e hiperelasticidade da pele.

As síndromes de Ehlers-Danlos (SED) são doenças hereditárias do tecido conjuntivo que afectam a qualidade do colagénio em todas as partes do corpo

• são geralmente caracterizadas por hipermobilidade articular, hiperextensibilidade da pele e fragilidade dos tecidos
• existem 13 tipos de síndrome de Ehlers-Danlos, a maioria dos quais são raros
  • em 1997, os investigadores propuseram uma classificação mais simples (a nomenclatura de Villefranche) que definia o número de tipos para seis e atribuía-lhes nomes descritivos com base nas suas principais caraterísticas
  • em 2017, a classificação foi actualizada para incluir formas raras da síndrome de Ehlers-Danlos que foram descobertas mais recentemente. A classificação de 2017 descreve 13 tipos de síndrome de Ehlers-Danlos.
• o tipo hipermóvel da SDE (e a perturbação do espetro da hipermobilidade associada) é considerado comum, embora muitas das caraterísticas clínicas também possam ocorrer nos outros tipos de SDE
• o antigo diagnóstico de síndrome de hipermobilidade articular (SHJ) é agora considerado parte do espetro da SED hipermóvel (1)

Prevalência da SED:

• A SED ocorre em pelo menos 1 em cada 5000 pessoas, 80-90% das quais poderão ser casos de SEDH (1)
  • o tipo clássico ocorre provavelmente em 1 em 20.000 a 40.000 pessoas (2) Outras formas da síndrome de Ehlers-Danlos são raras, muitas vezes com apenas alguns casos ou famílias afectadas descritos na literatura médica

Genética (2):

• foram encontradas mutações em pelo menos 19 genes que causam as síndromes de Ehlers-Danlos
  • mutações nos genes COL5A1 ou COL5A2, ou raramente no gene COL1A1, podem causar o tipo clássico
  • as mutações no gene TNXB causam o tipo clássico e foram registadas numa percentagem muito pequena de casos do tipo hipermóvel (embora na maioria das pessoas com este tipo, a causa seja desconhecida)
  • tipo cardio-valvular e alguns casos do tipo artrochalasia - devido a mutações do gene COL1A2;
    • também foram encontradas mutações no gene COL1A1 em pessoas com o tipo artrochalasia
  • tipo vascular - a maioria resulta de mutações no gene COL3A1, embora raramente este tipo seja causado por certas mutações do gene COL1A1
  • tipo dermatosparaxia devido a mutações no gene ADAMTS2
  • tipo cifoescoliótico devido a mutações nos genes PLOD1 ou FKBP14

Padrão de hereditariedade

• varia consoante o tipo (2)
  • as formas clássica, vascular, artrocalásica e periodontal da doença, e provavelmente o tipo hipermóvel, têm um padrão de hereditariedade autossómico dominante
  • os tipos clássico, cardíaco-valvular, dermatosparaxial, cifoescoliótico, espondilodisplásico e musculocontractural da síndrome de Ehlers-Danlos, bem como a síndrome da córnea frágil, são herdados num padrão autossómico recessivo

Subtipos de EDS

• SDE hipermóvel - caracterizada principalmente por hipermobilidade articular que afecta tanto as grandes como as pequenas articulações
  • pode causar luxações e subluxações articulares recorrentes
  • neste tipo de SED, outras caraterísticas possíveis incluem pele macia, lisa e aveludada com hematomas fáceis e dor crónica nos músculos e/ou ossos
    
    
• SDE clássica - associada a hiperextensibilidade cutânea, pele lisa, frágil e com hematomas fáceis; cicatrizes largas e atróficas (cicatrizes planas ou deprimidas); e hipermobilidade articular
  • pseudotumores moluscoides (hematomas calcificados sobre pontos de pressão como o cotovelo) e esferóides (quistos contendo gordura nos antebraços e canelas) ocorrem frequentemente
  • pode ocorrer hipotonia e atraso no desenvolvimento motor
  • mais de 90% das pessoas com cEDS têm uma mutação heterozigótica num dos genes que codificam o colagénio tipo V (COL5A1 e COL5A2)
    • raramente, mutações específicas nos genes que codificam o colagénio de tipo I podem ser associadas às caraterísticas da cEDS
  • herdada de forma autossómica dominante
    
    
• SDE vascular
  • pele fina e translúcida que é extremamente frágil e se magoa facilmente
  • as artérias e certos órgãos, como os intestinos e o útero, também são frágeis e propensos a romper-se
  • têm normalmente baixa estatura; cabelo fino no couro cabeludo; e traços faciais caraterísticos, incluindo olhos grandes, nariz fino e orelhas sem lóbulos
  • a hipermobilidade articular está presente, mas geralmente confinada às pequenas articulações (dedos das mãos e dos pés)
  • outras caraterísticas comuns incluem pé boto; rutura de tendões e/ou músculos; acrogeria (envelhecimento prematuro da pele das mãos e dos pés); veias varicosas de início precoce; pneumotórax (colapso de um pulmão); recessão das gengivas; e uma quantidade reduzida de gordura sob a pele
  • têm tipicamente uma mutação heterozigótica no gene COL3A1, com a rara exceção de mutações heterozigóticas específicas de substituição de arginina por cisteína no COL1A1, que também estão associadas a fragilidade vascular e imitam o COL3A1-vEDS. Em casos muito raros, podem ser identificadas variantes patogénicas bialélicas no COL3A1
  • herdadas no padrão autossómico dominante
    
    
• Cifoescoliose EDS
  • associada a hipotonia grave à nascença, atraso no desenvolvimento motor, escoliose progressiva (presente desde o nascimento) e fragilidade escleral
  • pode também ter hematomas fáceis; artérias frágeis que são propensas a rutura; córneas invulgarmente pequenas; e osteopenia (baixa densidade óssea)
  • outras caraterísticas possíveis incluem um "habitus marfanóide", caracterizado por dedos longos e esguios (aracnodactilia); membros invulgarmente longos; e um tórax afundado (pectus excavatum) ou saliente (pectus carinatum)
  • a maioria dos doentes com kEDS tem mutações bialélicas em PLOD1; recentemente, foram identificadas mutações bialélicas em FKBP14 em doentes que apresentam um fenótipo que, clinicamente, se sobrepõe em grande medida ao da kEDS-PLOD1
    
    
• Artrochalasia EDS
  • caracterizada por hipermobilidade articular grave e luxação congénita da anca
  • outras caraterísticas comuns incluem pele frágil e elástica com hematomas fáceis; hipotonia; cifoescoliose (cifose e escoliose); e osteopenia ligeira
  • causada por mutações heterozigóticas em COL1A1 ou COL1A2, que causam a perda total ou parcial do exão 6 do respetivo gene. Não existem outros genes associados à aEDS. A ausência de uma mutação causal em COL1A1 ou COL1A2 que leve à eliminação total ou parcial do exão 6 de qualquer um dos genes exclui o diagnóstico de aEDS. Artrochalasia EDS
  • herdada no padrão autossómico dominante
    
    
• Dermatosparaxia SDE
  
  
• Síndroma da Córnea Fragilizada (BCS)
  • caracterizada por córnea fina, queratoglobo progressivo de início precoce e escleróticas azuis
    
    
• SDE de tipo clássico (clEDS)
  • caracterizada por hiperextensibilidade da pele com textura aveludada e ausência de cicatrizes atróficas, hipermobilidade articular generalizada (GJH) com ou sem luxações recorrentes (mais frequentemente do ombro e do tornozelo), e pele facilmente contundida ou equimoses espontâneas (descolorações da pele resultantes de hemorragias subjacentes)
  • causada por uma ausência completa de Tenascina XB (devido a mutações bialélicas do TNXB, que levam a um decaimento do ARNm mediado por nonsense, ou a uma deleção bialélica do TNXB). O TNXB é o único gene associado à clEDS
  • herdado no padrão autossómico recessivo
    
    
• EDS espondilodisplásica (spEDS)
  • caracterizada por baixa estatura (progressiva na infância), hipotonia muscular (desde congénita grave a ligeira de início tardio) e arqueamento dos membros
    
    
• EDS musculocontractural (mcEDS)
  • caracterizada por contraturas múltiplas congénitas, carateristicamente contraturas de adução-flexão e/ou talipes equinovarus (pé boto), caraterísticas craniofaciais, que são evidentes à nascença ou na primeira infância, e caraterísticas cutâneas como hiperextensibilidade da pele, facilidade de contusão, fragilidade da pele com cicatrizes atróficas, aumento do enrugamento palmar
    
    
• EDS miopática (mEDS)
  • caracterizada por hipotonia muscular congénita e/ou atrofia muscular, que melhora com a idade, contraturas das articulações proximais (articulações do joelho, anca e cotovelo); e hipermobilidade das articulações distais (articulações dos tornozelos, pulsos, pés e mãos)
    
    
• EDS periodontal (pEDS)
  • caracterizada por periodontite grave e intratável de início precoce (infância ou adolescência), falta de gengiva aderente, placas pré-tibiais; e história familiar de um parente de primeiro grau que cumpre os critérios clínicos
    
    
• EDS cardio-valvular (cvEDS)
  • caracterizada por problemas cardio-valvulares progressivos graves (válvula aórtica, válvula mitral), problemas de pele (hiperextensibilidade, cicatrizes atróficas, pele fina, hematomas fáceis) e hipermobilidade articular (generalizada ou restrita a pequenas articulações).

Tratamento

• não há tratamento curativo disponível
• o tratamento é de suporte - inclui monitorização e intervenções adicionais adaptadas às manifestações particulares ou complicações que podem ocorrer com cada forma de EDS

Prognóstico:

• varia consoante o subtipo
  • o tipo vascular é tipicamente a forma mais grave de SED e está frequentemente associado a uma esperança de vida reduzida
    • esperança média de vida de 48 anos e muitos terão um evento grave
  • a esperança de vida das pessoas com a forma de cifoescoliose também é reduzida
    • devido principalmente ao envolvimento vascular e ao potencial de doença pulmonar restritiva
  • noutros subtipos, a maioria dos doentes tem uma esperança de vida normal, apesar das possíveis complicações associadas à forma da SED

Clique aqui para ver imagens de exemplo desta doença

Referência:

• A Sociedade Ehlers-Danlos. Tipos de SDE (Acedido em 11 de junho de 2018)
• NIH - Genetics Home Reference. Síndrome de Ehlers-Danlos (Acedido em 13 de junho de 2018)
• "Síndromes de Ehlers-Danlos". rarediseases.info.nih.gov. 20 de abril de 2017