In der Mehrzahl der Fälle ist die Ursache unbekannt.
In den übrigen Fällen kann das Cholangiokarzinom mit folgenden Faktoren in Verbindung gebracht werden:
- primär sklerosierende Cholangitis, oft mit Colitis ulcerosa
- angeborene fibropolyzystische Erkrankung:
- Caroli-Syndrom
- angeborene hepatische Fibrose
- Choledochuszyste
- polyzystische Leber
- biliäre Zirrhose aufgrund einer biliären Atresie
- chronische Infektion mit Clonorchis sinensis - insbesondere im Fernen Osten
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