EMPEROR - Reduziert (Empagliflozin bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion)

Kardiovaskuläre und renale Ergebnisse mit Empagliflozin bei Herzinsuffizienz - Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (EMPEROR-Reduced)

HINTERGRUND

Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Hemmer (SGLT2-Hemmer) verringern das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz bei Patienten unabhängig davon, ob ein Diabetes vorliegt oder nicht. In dieser Studie wurden die Wirkungen dieser Medikamente bei Patienten mit dem gesamten Spektrum der Herzinsuffizienz untersucht, einschließlich der Patienten mit einer stark reduzierten Ejektionsfraktion.

METHODEN

• Doppelblindstudie
• 3730 Patienten mit Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV und einer Ejektionsfraktion von 40 % oder weniger wurden nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Empagliflozin (10 mg einmal täglich) oder Placebo zugeteilt, zusätzlich zu der empfohlenen Therapie
• Primärer Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz

ERGEBNISSE

• Während eines Medianzeitraums von 16 Monaten trat bei 361 von 1863 Patienten (19,4 %) in der Empagliflozin-Gruppe und bei 462 von 1867 Patienten (24,7 %) in der Placebo-Gruppe ein primäres Ergebnis auf (Hazard Ratio für kardiovaskulären Tod oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz, 0,75; 95 % Konfidenzintervall [KI], 0,65 bis 0,86; P<0,001) Die Wirkung von Empagliflozin auf das primäre Ergebnis war bei den Patienten unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen eines Diabetes konsistent
• die Gesamtzahl der Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz war in der Empagliflozin-Gruppe niedriger als in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio, 0,70; 95% CI, 0,58 bis 0,85; P<0,001)
• die jährliche Abnahmerate der geschätzten glomerulären Filtrationsrate war in der Empagliflozin-Gruppe langsamer als in der Placebo-Gruppe (-0,55 vs. -2,28 ml pro Minute pro 1,73 m2 Körperoberfläche pro Jahr, P<0,001), und die mit Empagliflozin behandelten Patienten hatten ein geringeres Risiko für schwerwiegende Nierenschäden
• Unkomplizierte Infektionen des Genitaltrakts wurden unter Empagliflozin häufiger berichtet.

Die Autoren der Studie kamen zu folgendem Schluss:

• Bei Patienten, die eine empfohlene Therapie für Herzinsuffizienz erhielten, hatten die Patienten in der Empagliflozin-Gruppe ein geringeres Risiko für einen kardiovaskulären Tod oder eine Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz als die Patienten in der Placebo-Gruppe, unabhängig davon, ob ein Diabetes vorlag oder nicht
• Während des Studienzeitraums betrug die Zahl der Patienten, die mit Empagliflozin hätten behandelt werden müssen, um ein primäres Ereignis zu verhindern
  19 (95% CI, 13 bis 37).

Kommentar (2):

Warum wurde für EMPEROR-Reduced eine Dosis von 10 mg und nicht von 25 mg gewählt? - Die Studienautoren geben an, dass die Dosis von Empagliflozin aufgrund der Verringerung des Risikos eines kardiovaskulären Todes oder einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz gewählt wurde, die zuvor mit dieser Dosis bei Patienten mit Typ-2-Diabetes berichtet worden war (3)

Die Ergebnisse von EMPEROR-Reduced bestätigen die Ergebnisse der Studie Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF), die eine Verringerung des Risikos eines kardiovaskulären Todes oder einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz mit Dapagliflozin bei Patienten unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Diabetes zeigte (4).

Wie in der DAPA-HF-Studie litt ein erheblicher Teil der Patienten (50,2 %) nicht an Diabetes.

Die Patienten in der EMPEROR-Reduced-Studie hatten im Durchschnitt eine schwerere Herzinsuffizienz als die Patienten in der DAPA-HF-Studie, mit einer mittleren Auswurffraktion von 27 % gegenüber 31 % und einem mittleren Wert des N-terminalen Prohormons des natriuretischen Peptids im Gehirn (NT-proBNP) von 1907 gegenüber 1437; außerdem hatten mehr als 70 % der in EMPEROR-Reduced eingeschlossenen Patienten eine Auswurffraktion von 30 % oder weniger.

Sowohl in der EMPEROR-Reduced- als auch in der DAPA-HF-Studie war der Nutzen des SGLT2-Hemmers in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt hauptsächlich auf eine Verringerung der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz zurückzuführen.

Die DAPA-HF-Studie zeigte statistische Belege für eine Verringerung des Risikos eines kardiovaskulären Todes in der Dapagliflozin-Gruppe um 18 % im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio, 0,82; 95% CI, 0,69 bis 0,98). In der EMPEROR-Reduced-Studie erreichte diese Maßnahme jedoch keine statistische Signifikanz mit einer Reduktion von 8 % unter Empagliflozin im Vergleich zu Placebo, aber einer nicht signifikanten Hazard Ratio (Hazard Ratio, 0,92; 95 % CI, 0,75 bis 1,12).

Warum der Unterschied bei den kardiovaskulären Todesfällen in diesen beiden Studien? Bemerkenswert ist, dass die Patienten in der EMPEROR-Reduced-Studie im Durchschnitt eine schwerere Herzinsuffizienz hatten als die Patienten in der DAPA-HF-Studie, und vielleicht sind diese Medikamente bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz weniger wirksam? Möglicherweise spiegelt dieses Ergebnis wider, dass es einen Unterschied in der Verringerung der Wahrscheinlichkeit eines kardiovaskulären Todes durch diese beiden verschiedenen Moleküle im Zusammenhang mit der Herzinsuffizienz gibt? Vielleicht ist dieser Unterschied das Ergebnis eines statistischen Zufalls? Die einzige Möglichkeit, die Signifikanz dieses statistischen Unterschieds festzustellen, ist ein direkter Vergleich, was unwahrscheinlich ist.

Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass die Evidenzbasis für den Nutzen von SGLT2-Inhibitoren bei Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion, ob mit oder ohne Diabetes, durch EMPEROR-Reduced verbessert wurde. Der Nutzen von Dapagliflozin und Empagliflozin bei der Behandlung der Herzinsuffizienz mit verminderter Auswurffraktion ist inzwischen gut belegt. Da die EMPEROR-Reduced-Studie ähnliche Ergebnisse wie die DAPA-HF-Studie erbracht hat, unterstreicht dies den potenziellen Nutzen dieser Therapien bei der Herzinsuffizienz mit verminderter Auswurffraktion.

Anmerkungen:

• Einsatz von Neprisylin-Hemmern und SGLT2-Inhibitoren bei Herzinsuffizienz
  • In einer weiteren Analyse wurde die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin und einer Neprilysinhemmung bei Empagliflozin untersucht, um das Risiko von Herzinsuffizienz und Nierenereignissen zu verringern (5)
    • Die Studie zeigte, dass das Risiko für Herzversagen und Nierenereignisse bei intensiv behandelten Patienten, die Sacubitril/Valsartan erhalten, nicht vermindert wird. Es ist zu erwarten, dass eine kombinierte Behandlung mit SGLT2- und Neprilysin-Inhibitoren einen erheblichen zusätzlichen Nutzen bringt.

Referenz:

1. Packer S et al.Kardiovaskuläre und renale Ergebnisse mit Empagliflozin bei Herzinsuffizienz . NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
2. Kommentar (31. August 2020). Dr. Jim McMorran, Chefredakteur, GPnotebook.
3. Fitchett D et al. Empagliflozin reduzierte in der EMPA-REG OUTCOME-Studie die Sterblichkeit und die Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz über das gesamte Spektrum des kardiovaskulären Risikos. Circulation .
   2019; 139: 1384-95.
4. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion. N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008
5. Packer M et al. Einfluss der Neprilysinhemmung auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion: die EMPEROR-Reduced-Studie. Europäische Herzzeitschrift, ehaa968, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa968