Ezetimiba

La ezetimiba pertenece a una nueva clase de compuestos hipolipemiantes (inhibidor de la absorción del colesterol): inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de los esteroles vegetales relacionados. Se describen algunas características de este agente:

• La ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, con lo que se reduce el transporte de colesterol intestinal al hígado. La ezetimiba no aumenta la secreción de ácidos biliares (como los secuestrantes de ácidos biliares) y no inhibe la síntesis de colesterol por el hígado (como las estatinas).
• a diferencia de los secuestradores de ácidos biliares y el orlistat, la ezetimiba inhibe selectivamente la absorción tanto del colesterol alimentario como del colesterol biliar, sin interferir en la absorción de ácidos grasos y vitaminas liposolubles
  • la proteína Niemann-Pick C1 like 1 (NPC1L1) parece desempeñar un papel crítico en la absorción intestinal. La completa insensibilidad de los ratones sin NPC1L1 a la ezetimiba sugiere que la NPC1L1 o una proteína asociada puede ser la diana molecular de este fármaco (1).
• La ezetimiba sufre glucuronidación en la pared intestinal y se devuelve al lugar de acción intestinal a través de la circulación enterohepática. La glucuronidación parece aumentar el tiempo de permanencia en el intestino, minimizando la exposición sistémica.
• la ezetimiba no se metaboliza por el sistema del citocromo P450 y, por lo tanto, no interactúa con los medicamentos que se metabolizan por este sistema
• en monoterapia, el tratamiento con ezetimiba produjo reducciones del colesterol LDL superiores a las conseguidas únicamente con la dieta (2):
  • un análisis combinado de dos estudios de fase II
    • un total de 432 pacientes fueron incluidos en este análisis conjunto, 243 en el estudio A y 189 en el estudio B
    • Las dosis de 5 y 10 mg de ezetimiba redujeron significativamente los niveles de LDL-C en un 15,7% y un 18,5%, respectivamente (p < 0,01 frente a placebo) y aumentaron significativamente los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (hDL-C) en un 2,9% y un 3,5%, respectivamente (p < 0,05 frente a placebo). Se observó una reducción de los niveles plasmáticos de TG (P = NS)
• tratamiento combinado con una estatina
  • existen pruebas de que el tratamiento combinado con 10 mg de ezetimiba y 10 mg de simvastatina reduce los niveles de colesterol LDL en un 17% adicional en comparación con el tratamiento con 10 mg de simvastatina sola (3) (hay que tener en cuenta que, por lo general, la duplicación de la dosis de una estatina sólo reduce el colesterol LDL en un 6% adicional (4))
    • en la revisión del NICE (5), el Grupo de Evaluación llevó a cabo un metaanálisis de los cinco estudios identificados (de 6 a 8 semanas de duración) e informó del cambio porcentual medio en los perfiles lipídicos desde el momento en que se añadió ezetimiba a la estatina, expresado como proporción del colesterol postestatina
      • los resultados mostraron que la adición de ezetimiba al tratamiento con estatinas redujo las concentraciones de colesterol LDL en un 23,2% (IC 95%, 24,3 a 22,1) más que el tratamiento con estatinas solo

Notas:

• El NICE ha publicado una guía sobre el uso de la ezetimiba (5).
  • puntos resumidos de la guía:
    • la monoterapia con ezetimiba se recomienda como opción para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica-familiar o no-familiar) a los que se les iniciaría un tratamiento con estatinas pero que no pueden hacerlo debido a contraindicaciones para el tratamiento inicial con estatinas
    • la monoterapia con ezetimiba se recomienda como opción para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica-familiar o no-familiar) que no toleran el tratamiento con estatinas
    • la ezetimiba, coadministrada con el tratamiento inicial con estatinas, se recomienda como opción para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica-familiar o no-familiar) que hayan iniciado un tratamiento con estatinas cuando:
      • la concentración sérica de colesterol total o de lipoproteínas de baja densidad (LDL) no esté adecuadamente controlada, bien tras una titulación adecuada de la dosis del tratamiento inicial con estatinas, bien porque la titulación de la dosis esté limitada por la intolerancia al tratamiento inicial con estatinas, y
      • se está considerando la posibilidad de cambiar el tratamiento inicial con estatinas por una estatina alternativa
    • cuando se haya tomado la decisión de tratar con ezetimiba administrada conjuntamente con una estatina, la ezetimiba debe prescribirse en función del coste de adquisición más bajo
    • a efectos de esta guía, el control adecuado de las concentraciones de colesterol debe basarse en una evaluación individualizada del riesgo, de acuerdo con las directrices nacionales sobre el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares para las poblaciones pertinentes
    • a efectos de esta guía, la intolerancia al tratamiento inicial con estatinas debe definirse como la presencia de efectos adversos clínicamente significativos del tratamiento con estatinas que se considera que representan un riesgo inaceptable para el paciente o que pueden comprometer el cumplimiento del tratamiento. Los efectos adversos incluyen la evidencia de dolor muscular de nueva aparición (a menudo asociado a niveles de enzimas musculares en sangre indicativos de daño muscular), alteraciones gastrointestinales significativas o alteraciones de las pruebas de función hepática
• un MeReC extra ha revisado el uso de la ezetimiba y ha declarado (6)
  • la ezetimiba está autorizada para su uso en la hipercolesterolemia primaria (heterocigótica-familiar y no familiar), es decir, en pacientes con concentraciones elevadas (no definidas) de colesterol no debidas a una causa subyacente
  • los datos de los ensayos clínicos han demostrado que la ezetimiba reduce los niveles de colesterol, pero no hay estudios de resultados publicados que examinen si reduce la morbilidad o la mortalidad, como los infartos de miocardio o las muertes cardiovasculares
  • la ezetimiba no está autorizada para la prevención primaria o secundaria de eventos cardiovasculares
  • los resultados del estudio ENHANCE no han mostrado ningún beneficio para la combinación de ezetimiba 10 mg más simvastatina 80 mg en comparación con simvastatina 80 mg sola en el grosor de la íntima media de la arteria carótida

Debe consultarse el resumen de las características del producto antes de prescribir este medicamento.

Referencias:

• (1) Altman SW et al. La proteína Niemann-Pick C1 Like 1 es crítica para la absorción intestinal de colesterol. Science. 2004 Feb 20;303(5661):1201-4.
• (2) Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies. Clin Ther. 2001 Aug;23(8):1209-30.
• (3) Interacción farmacodinámica entre el nuevo inhibidor selectivo de la absorción del colesterol ezetimiba y la simvastatina. Br J Clin Pharmacol. 2002 Sep;54(3):309-19.
• (4) Knopp RH. Tratamiento farmacológico de los trastornos lipídicos. N Engl J Med 1999;341:498-511
• (5) NICE (noviembre de 2007). Ezetimiba para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (heterocigótica-familiar y no familiar).
• (6) MeReC Extra (2008);32.