La question des effets secondaires du traitement par statines a pris de l'importance après le retrait de la cérivastatine à la suite de rapports faisant état de décès et de rhabdomyolyse dus à la cérivastatine, en particulier lorsqu'elle est administrée en association simultanée avec le gemfibrozil. Par ailleurs, de nombreux patients se plaignent de myalgies lorsqu'ils sont traités par des statines, l'incidence de cet effet secondaire pouvant atteindre 5 %.
Myosite
- La myosite légère est associée à des muscles douloureux et à une élévation du taux de CK. Certains suggèrent que l'arrêt du traitement par statines est indiqué chez les patients dont le taux de CK est multiplié par 10 et atteint environ 2 000 UI/L (1), tandis que d'autres suggèrent que "les patients qui ressentent des douleurs, des faiblesses ou des crampes musculaires doivent faire mesurer leur taux de CK. Si ce taux est significativement élevé (>5x la limite supérieure de la normale) ou si l'on soupçonne une myopathie, le traitement doit être arrêté (2)
- La rhabdomyolyse (caractérisée par un taux de CK plasmatique > 20 000 UI/L, une myoglobinurie et des douleurs musculaires extrêmes) survient chez environ 1 patient sur 250 000 et est plus fréquente chez les femmes, les personnes âgées, les hypothyroïdiens et en cas de traitement concomitant par des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4, tels que la ciclosporine, l'érythromycine et les fibrates (en particulier le gemfibrozil).
Myalgie
- beaucoup plus fréquente que la myosite et ne s'accompagne pas d'une élévation du taux de CK
- le mécanisme est obscur mais il a été noté qu'en inhibant l'hydroxy-méthyl-glutaryl (HMG)-CoA réductase, les statines réduisent également les intermédiaires isoprénoïdes de la synthèse du cholestérol, y compris ceux qui sont utilisés dans la fabrication de l'ubiquinone qui est essentielle pour le transport d'électrons dans les mitochondries.
Le Comité de sécurité des médicaments recommande diverses mesures pour réduire le risque de myopathie avec les inhibiteurs de la HMG CoA réductase (1) :
- les instructions de dosage doivent être strictement respectées (voir les informations sur le produit). La posologie maximale recommandée ne doit pas être dépassée et tout ajustement de la posologie doit être effectué à des intervalles de 4 semaines ou plus.
- l'utilisation de statines chez les patients présentant un risque accru de développer une myopathie (voir ci-dessous) doit être envisagée avec précaution :
- patients présentant des troubles musculaires sous-jacents, une insuffisance rénale, une hypothyroïdie ou un abus d'alcool
- utilisation concomitante d'autres agents hypolipidémiants tels que le gemfibrozil, d'autres fibrates ou l'acide nicotinique.
- utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, y compris les antibiotiques macrolides, la ciclosporine, les antifongiques azolés (par exemple, le kétoconazole et l'itraconazole) et les inhibiteurs de protéase
- le fait d'être un athlète professionnel est associé à un risque accru de myalgie liée aux statines
- des études ont montré que la grande majorité des athlètes professionnels atteints d'une HF sévère ne tolèrent aucune des statines disponibles (9).
- chez ces patients, il convient d'envisager une mesure de base et une surveillance de la CK. Si la CK est >5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) au départ, le traitement par statine ne doit pas être entamé.
- les patients sont informés du risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, et il leur est demandé de signaler rapidement toute douleur, faiblesse ou sensibilité musculaire, en particulier si elle s'accompagne de fièvre, de malaise ou d'urines foncées.
- si un patient ressent des douleurs musculaires, une faiblesse ou des crampes alors qu'il est sous traitement, il s'agit d'une incitation à mesurer la CK. Si la CK est significativement élevée (>5x ULN) ou si une myopathie est suspectée, le traitement doit être arrêté, tandis que le patient est surveillé pour les symptômes musculaires et le risque cardiovasculaire.
- si les symptômes disparaissent et que les taux de CK reviennent à la normale, la réintroduction de la statine ou l'introduction d'une autre statine peut être envisagée. Dans un premier temps, la dose doit être la plus faible possible et le patient doit être surveillé de près.
Il convient de noter que la myotoxicité associée aux statines est fonction de la dose plutôt que de la réduction du LDL-C (3,4).
- cet effet lié à la dose a été démontré pour toutes les classes de statines (3,4)
- un traitement par statines plus agressif augmente l'incidence des élévations des transaminases dans les essais cliniques par rapport à un traitement moins intense. Les augmentations des transaminases peuvent être plus problématiques lorsque les statines hydrophiles sont utilisées de manière agressive, alors que les élévations de la CK sont plus problématiques avec un traitement plus intense par statines lipophiles. (5)
- une étude suggère que la myalgie est plus souvent un effet secondaire d'un traitement par statines d'intensité élevée que d'un traitement par statines d'intensité modérée (6)
- une intensité élevée signifie une réduction attendue de 50 % ou plus du taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) lors de la prise de cette statine (c'est-à-dire 80 mg d'atorvastatine) et une intensité modérée signifie une réduction de 30 % à 50 % du LDL-C
- pour environ 200 patients traités par des statines d'intensité élevée, un patient supplémentaire peut souffrir de myalgie ou interrompre le traitement en raison de problèmes musculaires, par rapport à un traitement d'intensité modérée.
Notes :
- Analyse de l'étude de cohorte prospective de Qresearch (7).
- cette étude de 6 ans a examiné l'utilisation des statines et les événements myopathiques modérés ou graves
- Les événements myopathiques modérés ou graves ont été définis comme un diagnostic de myopathie ou de rhabdomyolyse ou une augmentation de la concentration de créatine kinase de quatre fois ou plus la limite supérieure de la normale, car il s'agit d'un événement où le traitement est susceptible d'être interrompu.
- en utilisant le seuil de 20 % chez les femmes, le nombre nécessaire à traiter (NNT) avec n'importe quelle statine pour prévenir un cas de maladie cardiovasculaire sur cinq ans était de 37 (intervalle de confiance à 95 % de 27 à 64)
- chez les femmes, le nombre nécessaire pour nuire (NNH) pour un cas supplémentaire de myopathie modérée ou sévère était de 259 (186 à 375)
- chez les hommes, le NNH était de 91 (74 à 112). Ce chiffre est inférieur à celui des femmes, principalement en raison du rapport de risque plus élevé chez les hommes.
- si la créatine kinase est >50×ULN et que la fonction rénale est normale, il convient d'orienter le patient vers une clinique métabolique/neurologie afin de rechercher une éventuelle myopathie métabolique ou génétique, telle que les syndromes de dystrophie musculaire (8).
Référence :